转录因子ThPok调控NKT细胞在自身免疫性肝炎中的作用探讨

Although autoimmune hepatitis (AIH) is a kind of inflammatory liver disease of unknown etiology, iNKT cells are indispensable for the development of AIH，accordingly, there is a strong possibility that the regulation of iNKT cell function will be of great significance for the control of autoimmune hepatitis . ThPok，as a CD4 + T cell-specific transcription factor，is capable of regulating the directional differentiation of CD4 + T cells, but the role of ThPok in the regulation of iNKT cells is not fully understood . Our past research has found that ThPok can regulate the differentiation and development of mouse iNKT cells, and thus contributing to the development and progression of autoimmune hepatitis in mice by regulating the function of iNKT cells. This project focuses on the regulation of transcription factors ThPok for human iNKT cells in AIH patients . By analyzing ThPok gene expression in the peripheral blood and liver iNKT cells of AIH patient，we relate them with the degree of liver injury in patients with AIH ; we will deeply explore the influence of ThPok on human iNKT cell function，investigate whether inhibiting the ThPok expression in human iNKT cells will be able to block the pro-inflammatory role of iNKT cells. This topic may provide new evidence for the inflammatory mechanisms and treatment of AIH , and offer novel immunotherapeutic strategies targeting ThPok .

自身免疫性肝炎（AIH）是一类病因不明的炎症性肝病，而iNKT细胞是一类通过分泌细胞因子促进AIH疾病发展的重要免疫细胞，因此，调控iNKT细胞功能对于控制自身免疫性肝炎具有重要意义。转录因子ThPok能够调控CD4+T细胞的定向分化，但其对于iNKT细胞的调控作用尚不完全清楚。作者之前的研究发现转录因子ThPok能够调控小鼠iNKT细胞的分化发育，并且通过调控iNKT细胞的功能从而促进小鼠自身免疫性肝炎的发生和发展。本课题拟重点研究转录因子ThPok对AIH患者iNKT细胞的调控作用。通过分析AIH患者ThPok表达情况与肝损伤程度的相关性，深入探讨ThPok调控人iNKT细胞的具体机制；探讨抑制iNKT细胞中ThPok表达能否抑制iNKT细胞的促炎作用。本课题可能为AIH的炎症机制和治疗提供新的补充，并提出以ThPok为靶点的新型免疫治疗策略。

固有淋巴细胞（innate lymphoid cells, ILCs）是新近发现的具有适应性免疫功能的固有免疫细胞。ILCs不表达抗原特异性受体，但其效应功能和T细胞惊人的相似，因此固有淋巴细胞也被称为T细胞的“镜像”细胞。根据表面标记以及效应功能的不同，ILCs主要分为三群：一型固有淋巴细胞，包括NK和ILC1；二型固有淋巴细胞ILC2；三型固有淋巴细胞ILC3。ILC1表达转录因子T-bet，分泌干扰素（IFN）-γ和肿瘤坏死因子（TNF）-α，在抗胞内感染方面发挥重要作用。ILC2依赖于转录因子Gata3，可以分泌白介素（IL）-4、IL-5、IL-9、IL-13和双调蛋白(amphiregulin)，在机体抗寄生虫免疫、组织修复以及过敏反应过程中发挥作用。ILC3的发育功能依赖转转录因子RORgt，可以分泌LTα1β2、IL-17A、IL-22、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和TNFα。许多在T细胞中发挥重要功能的转录因子也参与到ILCs发育、功能中。其中，ThPOK是属于POZ家族的锌指蛋白，它在T细胞的谱系发育中起到十分重要的作用，ThPOK是调控CD4+T和CD8+T细胞分化发育的主要转录因子。因此，本文主要探究转录因子ThPOK是否在固有淋巴细胞中也发挥相似作用。实验证明，ThPOK在ILC1以及ILC3中高表达，对ILC1和ILC3的分化发育十分重要，并且通过调节ILC1和ILC3的功能，参与到肠道抗感染免疫中。