甾体糖苷生物碱的化学合成及构效关系研究

甾体糖苷生物碱具有抗肿瘤、抗病原微生物、灭螺等生物活性，具有潜在的药用价值。随着糖苷化方法和策略的不断进步，各种复杂的寡糖和糖缀合物，如糖苷生物碱中常见的马铃薯三糖、石蒜四糖，甾体皂苷、三萜皂苷、芳香苷及糖肽等已被合成，然而，目前有关糖苷生物碱的合成报导并不多。本项目将采用螺甾皂苷向糖苷生物碱转化的策略，即以廉价易得的螺甾皂苷元为起始原料，通过螺甾皂苷→26-碘-16，22-二酮-胆甾烷皂苷→ 26-氮取代-16，22-二酮-胆甾烷皂苷→糖苷生物碱 一系列转化反应来实现糖苷生物碱的合成。本项目也将利用发展的合成方法，建立一个小型的糖苷生物碱化合物库，为该类化合物的构效关系和作用机制研究奠定基础。

该项目旨在用化学方法合成多个甾体糖苷生物碱，并对其进行构效关系的研究。三年来，在该项目的资助下已发表SCI论文2篇，核心期刊论文1 篇，申请发明专利3项。具体成果和研究进展如下：.1.26位硫代和硒代薯蓣皂苷的汇聚式合成及其细胞毒活性研究.以薯蓣皂苷元为原料和伪薯蓣皂苷元为中间体分别通过9步反应以48%和28%的总产率分别完成了26位硫代/硒代薯蓣皂苷元的合成。在PhCF3/tBuCN/DCM 溶剂中，以HB(C6F5)4(0.1eq)为促进剂，马铃薯三糖三氯亚胺酯给体与26位硫代/硒代薯蓣皂苷元在-20 oC的条件下进行糖苷化反应，实现了硫代/硒代薯蓣皂苷的汇聚式合成。生物活性测试表明硫代/硒代薯蓣皂苷具有与薯蓣皂苷相当的活性。.2.澳洲茄边碱及其类似物的汇聚式合成和细胞毒活性研究.在PhCF3/tBuCN/DCM 溶剂中，以HB(C6F5)4为促进剂，马铃薯三糖三氯亚胺酯给体与26位叠氮伪薯蓣皂苷元在-20 oC的条件下进行糖苷化反应，完成了澳洲茄边碱的汇聚式合成。应用相同的策略，我们用L-甘露糖、D-鼠李糖和D-甘露糖取代澳洲茄边碱中的L-鼠李糖，合成了3个澳洲茄边碱的类似物。细胞毒活性测试表明L-鼠李糖是澳洲茄边碱活性所必需的基团。我们也发现HCl对澳洲茄边碱的1H-NMR谱图有很大影响。.3.澳洲茄碱、(22S, 25R)-α-茄碱、澳洲茄边碱和(22S, 25R)-α-查茄碱的汇聚式合成 .以薯蓣皂苷元原料和26-氮-16-O-乙酰基-22-羰基-胆甾烷作为关键中间体，分别通过7步和9步反应，以38% 和20%收率完成了澳洲茄胺及(22S, 25R)-茄啶合成。在PhCF3/tBuCN/DCM 溶剂中，以HB(C6F5)4为促进剂，茄三糖三氯亚胺酯给体和马铃薯三糖N-苯基三氟亚胺酯给体分别与澳洲茄胺及(22S, 25R)-茄啶反应，实现了澳洲茄碱、(22S, 25R)-α-茄碱、澳洲茄边碱和(22S, 25R)-α-查茄碱的汇聚式合成。.4.N-苯磺酰基苯基亚胺酯给体的新型糖苷化研究.设计并合成7个新型的N-苯磺酰基-苯基亚胺酯给体, 并研究了它们与多个受体的糖苷化反应。实验结果表明N-苯磺酰基-苯基亚胺酯给体能够在TMSOTf的促进下，高效的与糖基受体反应，以57-99%的产率的二糖或糖苷。