黄癸固体分散体新型传递体对2型糖尿病治疗作用与机制研究

传统药物黄连素因其显著降糖作用的新发现，已引起学术界的广泛关注。迄今黄连素仍未作为降糖药物应用于临床，其根本原因是黄连素水溶性及肠道粘膜通透性差导致生物利用度低。鉴于癸酸钠作为肠道促吸收剂，可增加肠道粘膜的通透性，固体分散体作为纳米载体，可增加难溶性药物溶解度及溶出速度，本项目在大量前期工作基础上，拟利用国际先进的超临界流体技术，将黄连素和癸酸钠组装成固体分散体新型药物传递体（黄癸固体分散体），研究黄癸固体分散体最佳组装条件；从整体、在体及细胞水平研究黄癸固体分散体吸收动力学；建立2型糖尿病大鼠模型，探讨黄癸固体分散体治疗糖尿病作用；采用现代血清药理学方法，探讨黄癸固体分散体对H6PDH/11β-HSD1调节糖异生及糖摄取信号通路影响，揭示其降糖作用分子机制，为黄连素作为临床降糖药物开发提供全新思路及方法，实现临床医学向基础医学的转化。

目前临床采用的降糖药副作用明显，寻找安全有效的糖尿病治疗药物意义重大。近年来，黄连素因其显著的降糖作用及安全性高的特点备受关注，但是黄连素口服吸收差，生物利用度低，降糖机制不明确，限制了其作为降糖药进一步应用。近来研究表明11β羟基类固醇脱氢酶1（11β-HSD1）是调节组织糖皮质激素活性的关键酶，受到己糖6磷酸脱氢酶（H6PDH）的调控，可以将无活性的糖皮质激素转变为有活性的糖皮质激素，然后与糖皮质激素受体（GR）结合，增加肝糖异生信号通路（PGC-1α/PEPCK, G6Pase）,抑制胰岛素信号通路（IRS1/PI3K/AKT/GLUT4），被认为是抗糖尿病药物的新靶点。课题组前期发现癸酸钠显著增加黄连素肠道吸收，黄连素能够明显抑制组织中11β-HSD1蛋白表达。为了解决黄连素吸收差及阐明其降糖作用机制，本项目（1）将黄连素、癸酸钠与合适的水溶性载体制备成黄癸固体分散体，并优化了制备工艺，对其表征进行研究，结果显示黄癸固体分散体能够使黄连素以无定型纳米形式分散于水溶性载体中，且物料间没有发生化学反应；（2）探讨了黄癸固体分散体对黄连素吸收动力学影响，结果显示黄癸固体分散体能够在体内和体外水平促进黄连素肠道吸收，显著提高黄连素整体生物利用度；（3）利用高脂饮食联合小剂量STZ诱导的2型糖尿病大鼠和小鼠模型，探讨黄癸固体分散体的抗糖尿病作用，结果显示，黄癸固体分散体能明显改善胰岛素抵抗，降低血糖；（4）在体内和体外水平上，探讨了黄癸固体分散体对肝脏和骨骼肌H6PDH、11β-HSD1及GR蛋白影响及对肝脏糖异生信号通路和骨骼肌胰岛素信号通路的调节作用。结果显示，黄癸固体分散体能显著降低肝脏和HepG2细胞糖异生关键蛋白PEPCK和G6Pase活性以及 11β-HSD1、GR蛋白水平，对H6PDH无明显影响。黄癸固体分散体也能显著上调骨骼肌和C2C12细胞胰岛素信号传导通路相关蛋白AKT、IRS1活性，促进GLUT4膜转位，改善胰岛素抵抗，同时黄癸固体分散体能够显著降低骨骼肌中11β-HSD1及GR蛋白水平，并且改善水平明显优于黄连素组；（5）体内体外进行了初步安全性评价，证明黄癸固体分散体毒性小，安全性高。 研究成果发表SCI论文2篇，核心论文1篇，申请专利一项，获吉林省科技进步二等奖1项，培养博士生1名，硕士生3名，其中培养博士生入选吉林大学优秀博士生论文1篇。