CYP2C9新突变体的结构与功能研究

细胞色素P450酶是一类重要的药物代谢酶，CYP2C9是其中的一种，能代谢包括许多临床药物在内的大量外源物质。CYP2C9具有遗传多态性，目前已确定有6种突变体，在人群中有特定的频率分布。携带CYP2C9突变基因的人对相应药物的清除比正常人慢，药物易在体内积累，发生中毒。研究CYP2C9的突变基因对用药个体化，保证治疗的安全性和有效性非常重要。我们在研究中发现了一种新的突变，在中国人中有2%的分布。为了进一步研究新突变体结构和功能关系，我们将在动物细胞中建立其体外表达体系，分别用甲苯磺丁脲和氯诺昔康两种药为底物测定其酶活性，并考察新突变体对一些重要临床药物的代谢影响，为用药个体化准备重要的数据。为了解释新突变位点如何使酶活性下降，我们将用计算机模拟CYP2C9的空间结构，用不同氨基酸代替发生突变的氨基酸，研究这些改变对酶结构和催化活性的影响，从而阐明新突变CYP2C9酶结构与功能关系。