星形胶质细胞对海马依赖性学习记忆的调控作用及其机理研究

So far, studies on the mechanisms underlying learning and memory has focused almost on the neurons, while astrocyte has long been considered as a passive cell to support neurons. Recently, accumulating evidence indicates that astrocytes play a important role in modulation of synaptic transmission and plasticity. But there is few direct evidence to show a contribution of the astrocyte as an active signaling integrator to learning and memory behavior. Our preliminary study indicated that the astrocytic G protein coupled neurotransmitter receptor-mediated calcium signaling regulates the hippocampus-dependent learning and memory behaviors and synaptic plasticity,which may be mediated by astrocyte-released BDNF and ATP . The present project will further determine ① the role of astrocytic G protein-coupled neurotransmitter receptor-mediated calcium signaling in regulation of the hippocampus-dependent learning and memory behaviors and synaptic plasticity;② the role of astrocyte-released BDNF and ATP in regulation of the hippocampus-dependent learning and memory behaviors and synaptic plasticity;③ the major types of G protein-coupled neurotransmitter receptors,which are involved in regulation of the hippocampus-dependent learning and memory behaviors and synaptic plasticity. This study will reveal novel astrocytic function of modulating learning and memory and shed new light on the cellar mechanisms of learning and memory.

以往对学习记忆机理的研究主要集中在神经元上，而星形胶质细胞传统上被认为仅仅是一种被动的支持细胞。近年发现星形胶质细胞在调控突触传递及其可塑性中发挥重要作用，但是星形胶质细胞是否通过这种主动的信号处理方式而参与调控学习记忆行为目前尚缺乏直接的证据。我们前期的预实验结果发现星型胶质细胞的神经递质G蛋白偶联受体介导的钙信号通路在调控海马依赖性学习记忆及突触可塑性中发挥重要作用，其机制可能与星形胶质细胞释放的BDNF和ATP有关。本项目将进一步①确定星形胶质细胞的神经递质G蛋白偶联受体介导的钙信号通路在调控海马依赖性学习记忆及突触可塑性中的作用；②阐明星形胶质细胞释放的BDNF和ATP在调控海马依赖性学习记忆及突触可塑性中的作用及其机理；③确定星形胶质细胞上参与调控海马依赖性学习记忆及突触可塑性的主要神经递质G蛋白偶联受体类型。本研究将揭示星形胶质细胞调控学习记忆的新功能，提出学习记忆的新细胞机制

以往对学习记忆机理的研究主要集中在神经元上，而星形胶质细胞传统上被认为仅仅是一种被动的支持细胞。近年发现星形胶质细胞在调控突触传递及其可塑性中发挥重要作用，但是星形胶质细胞是否通过这种主动的信号处理方式而参与调控学习记忆行为目前尚缺乏直接的证据。我们在前期预实验结果的基础上开展了以下研究：①确定星形胶质细胞的神经递质G蛋白偶联受体介导的钙信号通路在调控海马依赖性学习记忆及突触可塑性中的作用；②确定星形胶质细胞释放的BDNF和ATP在调控海马依赖性学习记忆及突触可塑性中的作用及其机理；③确定星形胶质细胞上参与调控海马依赖性学习记忆及突触可塑性的主要神经递质G蛋白偶联受体类型。我们研究发现：①星形胶质细胞的IP3R2信号通路对海马依赖的学习记忆和晚期突触长时程增强是必需的；②星形胶质细胞和神经元来源的BDNF对海马依赖的学习记忆和突触长时程增强具有不同的调控作用；③星形胶质细胞释放的ATP不参与调控小鼠的学习记忆行为；④星形胶质细胞上的代谢型谷氨酸受体mGluR5亚型、毒蕈碱型胆碱受体M1亚型及Lrp4受体通过不同机制参与调控海马依赖性学习记忆及突触可塑性。因此，我们的研究不仅揭示了星形胶质细胞的新功能及学习记忆的新细胞机制，而且可能为神经精神疾病的认知障碍的治疗提供理论基础。本项目在Biol Psychiatry等SCI收录期刊上发表18篇论文，其中IF>10论文3篇，IF>5论文6篇。项目执行期间，项目负责人以第一完成人获国家自然科学奖二等奖、广东省自然科学奖一等奖和广东省科技奖一等奖各一项，申请国家发明专利5项。