锌指蛋白ZBTB20对小鼠海马学习记忆功能的调控作用及其机理研究

学习和记忆作为脑的高级功能，一直是神经生物学研究的热点和重点，但其分子机制尚不十分清楚。锌指蛋白ZBTB20 是申请人所在课题组自主发现并率先报道的新型转录因子，我们前期的工作表明该分子在海马组织中特异性高表达，是调控海马发育和决定CA1神经元分化命运的重要分子，然而尚不清楚其在成熟海马中的生物学作用。本课题拟在成功建立成熟海马CA1神经元特异性ZBTB20基因敲除小鼠模型，并观察到该模型小鼠出现海马依赖性的记忆能力降低的确切表型的基础上，结合组织学、行为学、电生理及分子生物学等研究手段，深入分析该ZBTB20基因缺陷小鼠的海马组织学结构、分化特征、学习与记忆行为学的改变特征，并以突触形成和突触可塑性作为研究切入点，从细胞和分子水平剖析ZBTB20在成熟海马学习记忆功能中的调控作用和相关机理，可望形成原创性科研成果。

本项目建立了成熟海马CA1区特异性ZBTB20基因敲除小鼠模型(CA1-ZB20KO)，深入分析了该小鼠模型的海马组织学结构、分子表达特征、学习记忆能力、突触可塑性、相关离子通道受体活性以及其分子机制。主要取得以下进展：（1）CA1-ZB20KO小鼠CA1区的组织结构和分子表达特征没有明显改变，但其海马依赖性记忆能力存在明显缺陷。（2）CA1-ZB20KO海马CA1区锥体细胞的树突棘形态和密度与对照小鼠相比没有明显改变 (3) CA1-ZB20KO小鼠的长时程增强效应（LTP）较对照小鼠明显降低，而且NMDA受体介导的兴奋性突触后电流明显降低。（4）CA1-ZB20KO小鼠的刺激诱导的CREB和ERK的磷酸化水平明显下降。以上结果表明ZBTB20在小鼠海马LTP的形成和记忆中起着非常重要的作用，其机制与调控NMDAR通道活性及CREB和ERK的活化有关。