核膜BKca通道的发现及其在缺血性脑神经元死亡中的作用

脑卒中和脑创伤是以缺血性神经元死亡为病理特征的一类疾病，以往对脑缺血激活的细胞死亡通路进行了大量的研究，但对神经元内在的活动依赖性存活机制异常在神经元死亡中的作用了解甚少。我们前期研究首次发现BKca通道在海马神经元核膜上功能表达并对核浆钙浓度及CREB磷酸化具有调控作用，还强烈提示该通道功能增强参与缺血性神经元死亡。本研究将进一步确定①BKca通道在神经元核膜上的表达；②核膜BKca通道对核钙信号和核钙敏感基因转录的调节作用及其机制；③核膜BKca通道在突触活动-核钙耦联中的作用，为核膜离子通道调控神经元的生理功能提供新证据。在离体和在体脑缺血模型上，进一步确定①核膜BKca通道功能的动态变化及其机制；②核膜BKca通道功能异常在缺血性神经元死亡中的作用及其机制。本研究将阐明一种新的缺血性神经元死亡机制，这不但为脑卒中和脑创伤的发生机理提出新的理论，而且可能为脑保护提供新策略和新靶点。

本研究按计划完成了预定任务。另外，由于脑卒中患者的一个严重后遗症是抑郁症，因此，我们还增加了抗抑郁药物新靶点的研究。取得的主要进展： 1、发现BK通道在海马神经元核膜上功能表达；2、发现核膜BK通道可通过调控细胞核膜电位、Ryanodine受体激活、细胞核膜钙库释放、细胞核内钙信号转导及转录因子CREB激活参与调节多种神经元存活基因的表达；3、发现胞膜和核膜BK通道活动增强均参与缺血性神经元死亡； 4、发现L-型钙通道激动剂可以延长缺血性脑损伤的干预时间窗。上述研究不仅发现了BK通道的新功能，而且揭示了细胞核钙信号调控的新机制，并为神经保护药物的研发提供了新靶点。5、揭示了抑郁症发生的一种新机制—星形胶质细胞ATP释放异常，并发现ATP可快速逆转动物的抑郁样行为，P2X2受体介导了ATP的抗抑郁样作用，为研发起效快的抗抑郁药物提供了新靶点。共发表包括Nature Neuroscience、Nature Medicine等18篇SCI论文，其中IF>5论文8篇，IF>10论文2篇。项目负责人以第一完成人获得了国家自然科学奖二等奖“缺血性脑卒中神经保护新靶点的研究”，并被评为“南粤百杰”。4年共毕业博士生8名，硕士生4名，其中一名博士研究生获广东省优秀博士学位论文奖。项目负责人应邀在国际、全国学术会议及大学做报告20余次。