维生素D缺乏调控脂肪组织能量代谢的机制研究

Obesity and vitamin D deficiency are major public health problems in the world. In previous study, our results showed that vitamin D deficiency induced resistance to high-fat diet (HFD)-induced obesity in male mice. Using the mice model, this study will further investigate the effect of vitamin D deficiency on general energy metabolism and the effect of VDR signal on lipid metabolism and uncoupling proteins (UCPs) expression in white adipose tissue (WAT) and brown adipose tissue (BAT). Through detection the binding of Hairless protein to VDR protein and DNA-binding activity of VDR protein to Ucp1 gene, we will clarify the molecular mechanism of vitamin D inhibiting UCP1 expression mediated by VDR signal. Finally, we will test serum 25(OH)D level, basal metabolic rate (BMR), VDR signal in adipose tissue and expression of molecules related to energy metabolism in obesity children. To clarify the effects of vitamin D deficiency and VDR signal on energy metabolism, we will analyze the correlation between serum 25(OH)D level and BMR, and the association between VDR signal and expression of molecules related to energy metabolism in adipose tissue using a case-control design. This work will provide the theoretic basis for the relationship between vitamin D deficiency and obesity. And this study also will provide the theoretical foundation to avoid abnormal energy metabolism caused by excessive vitamin D supplementation.

肥胖与维生素D缺乏是两大公共卫生问题。本课题拟在预实验观察到维生素D缺乏引起小鼠对高脂饮食诱导肥胖产生抵抗的基础上，进一步利用维生素D缺乏肥胖小鼠模型，深入研究维生素D缺乏对机体能量平衡的影响，探讨白色和棕色脂肪组织VDR信号在脂肪组织脂质代谢及解偶联蛋白（UCPs）表达中的作用；通过观察Hairless蛋白与VDR蛋白相互作用及VDR蛋白与Ucp1基因的结合活性，阐明VDR信号抑制UCP1表达的分子机制；采用病例对照设计，检测肥胖儿童血清维生素D水平、基础代谢率、脂肪组织VDR信号及能量代谢相关分子的表达，分析血清维生素D水平与基础代谢率，脂肪组织VDR信号与脂肪组织能量代谢相关分子表达之间的关联，进一步验证维生素D缺乏及脂肪组织VDR信号在能量代谢中的作用。本课题为阐明维生素D缺乏与肥胖及能量平衡的关系提供依据，为避免过度补充维生素D可能带来的能量代谢异常提供依据。

肥胖与维生素D缺乏是全球面临的两大公共卫生问题，儿童肥胖与维生素D缺乏密切相关，但二者的因果关系并不清楚。本课题通过动物试验及细胞试验研究维生素D缺乏对小鼠能量平衡的影响及其可能机制；通过病例对照研究进一步验证维生素D缺乏及脂肪组织中VDR信号在能量平衡中的作用。利用维生素D缺乏的肥胖小鼠模型进行研究，结果显示维生素D缺乏增加了高脂饮食喂养小鼠的进食量和摄入热量，对高脂饮食喂养小鼠的神经行为活动无明显影响，却减轻了高脂饮食诱导的肥胖，表明维生素D缺乏增加了小鼠非活动性能量消耗；进一步通过维生素D缺乏肥胖小鼠的脂肪组织进行研究，结果显示维生素D缺乏减低了脂肪组织中VDR表达，增加了白色脂肪组织脂质合成、脂质分解及脂肪酸β氧化基因表达，增加了白色脂肪组织和棕色脂肪组织中解耦连蛋白3基因表达，表明维生素D缺乏、VDR信号减弱增加了脂肪组织能耗；利用3T3-L1细胞和原代棕色脂肪细胞进行体外研究，结果表明维生素D可以直接抑制3T3-L1细胞中UCP1和UCP2表达，抑制棕色脂肪细胞中UCP1、UCP2、UCP3表达，这些调控均是依赖于VDR的，共调节剂在这些调控中发挥重要作用；通过人群研究结果表明，儿童维生素D缺乏与肥胖密切相关，维生素D缺乏加重了肥胖患儿的糖脂代谢紊乱；非超重或肥胖儿童维生素D水平与单位体重静息代谢率正相关，这可能与维生素D水平高的儿童体内白色脂肪组织中UCP1高表达有关，而超重或肥胖消除了该相关性。本课题研究结果提示维生素D水平可以通过VDR信号影响脂肪组织能耗，进而对机体能量平衡产生影响，但是对于动物试验和人群研究结果中存在冲突现象的原因除了种属差异外并不是很清楚，值得进一步研究，另外需要通过在儿童中进行维生素D补充的随机对照研究以进一步证实维生素D缺乏与肥胖的因果关系。