肥胖及相关疾病发生维生素D缺乏的机制及干预研究

Vitamin D deficiency is a global health problem. Patients with obesity and related diseases, including hyperlipidemia, insulin resistance and type 2 diabetes, have vitamin D deficiency, and poorly respond to vitamin D supplementation. The underlying mechanisms are unclear. Our preliminary results showed that high fat diet-induced obese mice had lower serum 25(OH)D level and hepatic 25(OH)D synthesize enzyme (CYP2R1) expression than control chow fed mice. Hepatic CYP2R1 expression was also decreased in high cholesterol diet fed mice. These results indicate that vitamin D deficiency in obesity and related diseases may result from impaired vitamin D metabolism in liver and kidney, which reduces 25(OH)D production after vitamin D supplementation. In this project, we will investigate the involvement of glucose and lipid dysmetabolism in vitamin D deficiency, and examine if weight loss could improve vitamin D metabolism and vitamin D deficiency. Our study will not only reveal the mechanisms underlying vitamin D deficiency in obesity and related diseases, but also provide approach to alleviate vitamin D deficiency and improve efficiency for vitamin D supplementation.

维生素D(VD)缺乏是一个全球性的公共健康问题。肥胖及相关疾病（高脂血症、胰岛素抵抗、2型糖尿病）人群存在VD缺乏，且VD补充效果差，其机制尚不清楚。我们预实验发现高脂饮食诱导的肥胖及糖脂代谢紊乱小鼠血清25(OH)D水平、肝脏25(OH)D合成酶CYP2R1的表达均显著低于对照小鼠；高胆固醇饮食小鼠肝脏CYP2R1表达也显著低于对照小鼠。这些结果提示肥胖及相关疾病可能通过影响肝脏/肾脏VD代谢而导致VD缺乏、降低VD补充效果。本课题拟进一步通过动物、细胞和分子水平的研究，探讨肥胖及相关糖脂代谢紊乱、高胆固醇饮食在VD缺乏中的作用及机制、以及对VD补充效力的影响；探讨通过减肥纠正糖脂代谢紊乱是否通过改善VD代谢而纠正VD缺乏。本研究不仅能揭示肥胖及相关疾病发生VD缺乏的机制，而且能为纠正肥胖及相关疾病VD缺乏、提高VD补充效果提供新对策，具有重要的理论意义和潜在的临床价值。

肥胖及相关疾病（高脂血症、胰岛素抵抗、2型糖尿病）人群存在维生素D缺乏，且维生素D补充效果差，其机制尚不清楚。本项目利用高脂、高胆固醇饮食诱导的肥胖和糖脂代谢紊乱模型小鼠，探讨了肥胖及相关疾病发生维生素D缺乏的机制。与对照饲料喂养的小鼠相比，高脂饲料（HFD）喂养诱导的肥胖小鼠血清25(OH)D3和1,25(OH)2D3水平显著降低，肝脏维生素D 25-羟化酶Cyp2r1表达显著降低，但肾脏维生素D代谢酶表达无显著变化。时效关系研究发现小鼠在HFD后，血清胆固醇、甘油三酯、脂肪酸、葡萄糖和胰岛素的浓度依次升高；血清胆固醇、甘油三酯、脂肪酸的变化发生在肝脏Cyp2r1表达和血清25(OH)D3水平降低之前，血液葡萄糖和胰岛素的变化与肝脏Cyp2r1表达和血清25(OH)D3水平的变化时间一致。小鼠摄入高脂肪和高蔗糖饲料后，肝脏Cyp2r1的表达也显著降低。小鼠在高胆固醇饮食喂养后，血清总胆固醇水平显著升高，肝脏Cyp2r1的表达显著降低，这些变化发生在血清25(OH)D3下降之前。体外研究发现高浓度的胆固醇、葡萄糖和胰岛素能显著抑制小鼠肝细胞表达Cyp2r1。进一步的研究发现，在HFD喂养诱导的肥胖小鼠，限制饮食能改善高胆固醇血症、高血糖和高甘油三酯血症，并提高肝脏Cyp2r1表达和血清25(OH)D3水平。上述结果表明，肥胖及高脂、高胆固醇饮食引起的血液胆固醇、葡萄糖、胰岛素升高通过抑制肝脏Cyp2r1表达使25(OH)D3合成减少，导致血液25(OH)D3降低。避免高脂肪、高胆固醇饮食，以及治疗肥胖和糖脂代谢紊乱可能有助于预防维生素D缺乏，并提高维生素D补充剂的疗效。