中国一家族性红斑肢痛症致病基因研究

Primary erythermalgia is a rare peripheral vascular disease characterized by paroxysmal unbearable pain triggered by heat and relieved by cold. It greatly influences the life quality of patients, even resulting in suicides of patients. So far, the pathogenesis of primary erythermalgia is still unknown; there is no effective treatment available for primary erythermalgia. SCN9A gene, encoding a sodium channel protein, is considered as the pathogenic gene of familial erythermalgia; but the disease has high heterogeneity. We collected a family with primary erythromelalgia, excluding other diseases and SCN9A mutations by DNA sequencing. We found that SCN10A gene had a missense mutation in the patients in this family by using whole exon sequencing. DNA sequencing confirmed that this mutation. The mutation was cosegregated with the phenotype of patients with primary erythromelalgia. This mutation was not found in 100 normal persons. Based on the previous work, we will study the functional defects caused by the gene mutation by the establishment of gene mutation animal models and cell culture; and will collect more family samples to confirm our hypothesis. If our hypothesis is confirmed, the study will find a new gene for familial erythromelalgia and provide new clues for the pathogenesis and clinical treatment of primary erythermalgia.

原发性红斑肢痛症是一种原因不明的末梢血管舒缩功能障碍性疾病，伴有难以忍受的疼痛，极大地影响了患者生活，甚至造成患者自杀；红斑肢痛症发病机制不明，目前尚无有效治疗。家族性红斑肢痛症目前将致病基因定位于SCN9A基因，编码一钠通道蛋白；但该病存在着高度异质性。我们收集到一家族性红斑肢痛症家系，排除了其他疾病，且基因测序排除了SCN9A基因突变。我们通过全基因外显子测序，发现SCN10A基因存在错义突变。基因测序证实了该位点突变，该突变与患者表型存在共分离现象。在100个正常人中未发现此突变。在前期研究基础上，我们将通过建立基因突变动物模型和细胞培养研究该基因突变造成的功能缺陷，并将收集和研究更多家系样本证实该突变为红斑肢痛症致病原因。如果我们的假设被证实，该研究将发现新的红斑肢痛症致病基因，并为其发病机制和临床治疗提供新的思路。

本项目通过对临床表现为红斑肢痛症的家系研究排除了SCN9A基因突变而发现了SCN10A的错义突变，推测SCN10A基因可能为新的致病原因。我们计划从遗传家系，实验动物以及细胞生物学研究该基因编码蛋白的功能。然而在按计划继续收集“发作性肢体疼痛”患者的基因研究中发现，多个患者家系都存在GLA基因的突变却无SCN9A及SCN10A基因的突变，高度提示了同像异病的“Fabry病”可能。之后对所研究的家系进行了基因学、酶学的检测及功能验证，不仅明确了Fabry病的诊断，而且发现了GLA基因的新发致病突变位点。由于Fabry病的发病率远较红斑肢痛症高，也是青年脑卒中常见的遗传学病因之一，为了避免临床上更多的漏诊、误诊，我们调整了研究内容，收集了临床上表现为“发作性肢体疼痛”或具有遗传背景的发作性肢体无力患者、周围神经病变以及不明原因的青年脑卒中患者，对其进行基因学研究及相关的功能验证。虽在后续的“发作性肢体疼痛” 等相关病例中未测到SCN9A、SCN10A、GLA的突变，却发现了GJB1、HARS、MARS、PRRT2等基因的新发突变位点。我们的研究对红斑肢痛症的遗传学的鉴别诊断提供了新的思路。我们收集的家系为将来研究提供了新的研究方向。