重要生理活性的三尖杉酯碱类似物的设计合成及构效关系研究

The discovery of new drug candidates are usually originated the design and synthesis of compound library based on natural products and small molecular precursors. This project will design and synthesize several series cephalotaxus ester analogues via self-technology. The strategies will realize through chiral inducement by the stereochemistry template of cephalotaxine molecular. Subsequently studies on bioactivities and structure-activity relationship of these new compounds will be developed. Problems like toxocity and multi-drug resistance of natural Cephalotaxus esters may be overcome which will lead to discovery new broad-spectrum antitutimor precursors. Consequently preliminary investigation on the action mechanism and cellular target of an inhibition of protein synthesis and the promotion of apoptosis will be studied.

基于具有重要生理活性的天然药物分子或小分子为先导结构的化合物库的设计、合成是发现新的药物候选化合物的常用方法。本项目拟利用自有的合成技术，以三尖杉碱本身复杂的刚性稠环结构作为立体化学模板进行分子内的手性诱导，设计合成多个系列三尖杉酯碱类似物，作为小分子探针，系统进行这类化合物生理活性、构效关系和作用机制的研究，解决天然三尖杉酯类生物碱的毒性和抗药性问题，从而为发现新的广谱抗癌药物先导化合物奠定基础；在此基础上，初步探索此类小分子探针阻断蛋白质合成、导致细胞凋亡的作用机制和靶标。

三尖杉酯类生物碱本身属于天然药物，生命周期长，不易产生抗药性，药用范围宽广，可以治疗多种疾病。其作为先导化合物进行结构改造，更容易发现新的活性分子，从而进行创制药的发明，发现其第二代、第三代替代品。在前期工作基础上，通过项目的实施，我们进一步优化了三尖杉酯类生物碱的通用合成方法，以最高dr值为25:1的高立体选择性及80%以上的总收率高效实现了脱氧三尖杉酯碱的合成，其他的天然三尖杉酯类生物碱也都能高效合成，该合成方法可以放大，能用于药企放大生产。在发明的高效合成方法的基础上，完成了申请书中设计的多个系列的侧链类似物的合成，部分已经测试生物活性的类似物的结果表明，这些类似物均表现出和天然化合物类似的活性，进一步的活性还在筛选中。同时，借助于我们的研究经验，我们还合成了申请书中未涉及到的多个母核不同的类似物，并对类似物的作用机理用化学的方法做了初步探索。这些工作是三十多年来三尖杉酯类生物碱的合成研究中的重大突破，上述研究工作为高三尖杉酯碱的合成及广泛应用和替代品的发现奠定了很好的基础，再结合我国四十多年积累的临床研究成果，将大大缩短这类药物的发现和应用时间。借助于化学合成上的突破，将掀起高三尖杉酯类生物碱研究和应用的新高潮，展望未来将会为创新药的发现揭开新的一页。