多炔类天然产物的合成及其抗抑郁活性研究

Depression that is a common class of mental disorders seriously affects human health. Traditional Chinese medicine Xiaoyaosan is classic antidepressant traditional Chinese medicine. In preliminary studies of the project, (2Z, 8E, 10E)-pentadeca-2, 8, 10-trien-4, 6-diyn-1-ol (1) was isolated from effective antidepressant parts of Xiaoyaosan. In preliminary pharmacological activity tests, it was found that this compound can inhibit the synaptosome from reuptake of the monoamine neurotransmitter at 30 μmol level without cytotoxicity. However, the low amount of the compound in the plant limits the further study of the mechanism of antidepressant activity of this compound. Hence, in this study, compound 1 and its analogue library will be synthesized employing TOS and BIOS strategy. The structure-activity relationship will be analyzed after the biological activity test. Then the small molecule probe will be designed and synthesized followed by the preliminary chemical biology experiment. Eventually, the mechanism of the natural products as the scientific problem will be further elucidated so as to explore new targets and new lead compound for treating depression . It is hopeful that this study would lay a solid foundation in the discovery of novel therapies for treating depression.

抑郁症是一类常见的心理障碍性疾病，严重影响人类身心健康。我国传统中药逍遥散是经典的抗抑郁名方，在前期研究中，从逍遥散中分离得到具有聚乙炔结构的化合物 (2Z, 8E, 10E)-十五烷三烯-4, 6-二炔-1-醇(1)，在初步的药理活性测试中发现，该化合物在30 μmol水平可以抑制大鼠脑突触体对单胺类神经递质的再摄取并且无细胞毒作用，但是由于该化合物在植物中含量少，限制了对此化合物抗抑郁活性机理的进一步研究。因而以此化合物为先导化合物，应用TOS和BIOS策略，高效地对化合物1及其类似物化合物库进行合成，通过药理活性筛选，得到构效关系信息、并在此基础上设计并合成小分子探针进行初步的化学生物学实验，进一步阐明天然产物的作用机制这一科学问题，旨在发现新的研究抑郁症的新的作用靶点及治疗药物的有效方法，为研究开发新的治疗抑郁症的药物打下实验室基础。

(2Z, 8E, 10E)-十五烷三烯-4, 6-二炔-1-醇是从逍遥散中的抗抑郁有效部位分离得到的具有显著抗抑郁活性的多炔化合物，本项目以(2Z, 8E, 10E)-十五烷三烯-4, 6-二炔-1-醇(RB-2)为研究对象，建立了多样性的合成路线，完成了天然产物RB-2及柴胡炔醇的合成。基于上述路线合成了一系列衍生物，并进行了药理活性筛选发现化合物S01在5 μmol水平具有较好的神经细胞保护作用，并在动物实验中，证明该化合物在低浓度0.0125 mg/kg剂量下具有显著的抗抑郁活性。在进一步的机理研究中，发现S01在20 μmol能显著抑制PC12细胞凋亡，并在大鼠海马神经元γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体所介导电流的调节作用实验中，发现化合物S01在10 μmol水平能显著增加微小抑制性突触后电流的振幅和缩短其初始的时间，从而对γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体产生激动活性，为多炔类化合物化学空间与抗抑郁活性之间的关系的深入研究奠定了基础。