TR3抑制黑色素瘤发生发展的生物学功能研究

孤儿受体TR3是一个转录因子，在细胞生长、分化和凋亡过程中发挥重要的调控作用。TR3在许多肿瘤细胞中高表达，但是它是否具有肿瘤生长抑制特异性尚不清楚。我们预实验首次发现TR3在黑色素瘤发生发展过程中具有独特的抑制作用。在本项目申请中，我们不仅将开展TR3抑制黑色素瘤生长的分子机制及其信号调控途径的研究，而且还将筛选高效的通过TR3介导的抑制黑色素瘤生长的化合物，分析TR3作用的下游靶点。希望通过研究，阐明TR3抑制黑色素瘤发生发展的新功能，并为临床治疗黑色素瘤提供具有靶向性的药物先导化合物和诊断标志物。

TR3 是一个孤儿受体，参与细胞增殖和死亡调节。我们发现：1) 在 Apcmin/+小鼠中 TR3 缺失使肠道肿瘤数量增加。TR3 与β -catenin 结合导致β -catenin 和 TCF4 解离；TR3 与 TCF4 结合抑制辅抑制子募集到 Wnt 下游基因启动子 (Gut, 2012)。 2) TR3 抑制 Ku80 结合到 DNA 末端，进而抑制DNA 双链断裂修复。同时，DNA-PK 磷酸化的 TR3 加强 p53 转录活性，从而加强 IR 诱导的肝癌细胞凋亡 (Molecular Endocrinology, 2011)。 3) 顺铂刺激下 TR3 被 Chk2 磷酸化。磷酸化增强了 TR3 蛋白稳定性，同时也促进 TR3 与 BRE 和 RNF-7 启动子结合，抑制这两个抗凋亡基因表达，促进肠癌细胞凋亡 (Carcinogenesis, 2011)。 另外,我们还发现TR3参与黑色素瘤生长的抑制,其作用机制和信号通路已经明确.相关论文正在撰写.