新型N-取代喹啉盐及其衍生物的合成、抗菌活性与构效关系研究

Fungicide, one of the major pesticide, has a huge market demand. Quinoline is a class of natural nitrogen-containing heterocycle with good antifungal activity, and has become one of the important leading compounds of new pesticide. A series of novel N-substituted quinolinium salts will be prepared in this subject using natural active quinoline as the scaffold. And, series of novel and various quinolone derivatives will be synthesized with modification on the N-1 and C-4 by strategies of intermediate derivatization and bioisosterism. The potent compounds will be screened and the main structure factors with significant effect on antifungal activity of quinolinium salts and its derivatives will also be illuminated by investigation of antifungal activity in vitro/vivo and structure-activity relationship. And the ideal structure model of this class of fungicide will be established. This research will provide theoretical basis and practical guide for the development of quinoline as new class of antifungal agent. Besides, it will inspire more researchers to focus on further activity study of quinolinium salts.

作为几大主要农药品种之一，杀菌剂有着庞大的市场需求。而喹啉是一类具有良好抗菌等生物活性的含氮杂环类天然化合物，已成为新农药创制的重要先导化合物之一。本课题以具有天然活性的喹啉为基本结构骨架，设计合成一系列结构新颖的N-烃基与芳基取代喹啉盐，采用中间体衍生化、生物电子等排等策略重点对其N-1、C-4位进行结构优化，多样性设计合成系列喹啉盐衍生物。通过对目标化合物离体与在体抗菌活性的评价及定性与定量构效关系研究，以期筛选出具有良好抗菌作用的高活性分子，同时探明影响N-取代喹啉盐及其衍生物抗菌活性的主要结构因素，初步构建该类化合物具有抗菌活性的理想结构模型。本研究为新型喹啉类抗菌剂的创制提供切实的理论依据和借鉴，也有助于启发与促进更多的研究者对该类化合物展开更广泛深入的活性研究。

本项目以具有天然活性的喹啉为基本结构骨架，基于中间体衍生化、生物电子等排等策略重点对其N-1、C-2及C-4位进行结构优化，多样性设计合成六个系列131个结构新颖的喹啉衍生物。所有目标化合物的结构经多种谱学方法确认，并通过菌丝生长速率法评价了所有化合物的抗菌活性，同时阐明了其抗菌构效关系。离体抗菌测试表明在50 µg/mL浓度下绝大部分目标化合物均表现出中等到优良的抑制活性，部分化合物活性与阳性药物嘧菌酯相当或更高。构效分析表明对该类化合物活性影响由大到小分别是C-4、C-2及N-1位，其中C-4位胺基取代化合物活性强于硫醚及醚类化合物；在4-胺基喹啉的进一步研究中发现了一些有趣的构效关系结果，如4-胺基部分一般对位取代苯胺活性强于邻位及间位取代，在2-苯基取代部分一般给电子基活性强于吸电子基。同时我们发现了近10个活性高、抗菌谱广的候选化合物，具有较好的应用前景或进一步研究的价值。该研究成果对于新型喹啉类抗菌剂的后续研究和开发奠定了重要的理论基础，同时也提供了有价值的技术参考。