新作用靶点13-取代小檗碱类衍生物的合成、构效关系及其抗结核活性研究

我们首次发现化合物13-辛基小檗碱（IMB-191）是一个作用靶点新颖、新结构类型的抗结核化合物，尤其对临床耐药结核杆菌的活性明显优于利福平。IMB-191通过抑制结核杆菌特有的IspD酶而发挥抗结核作用，IspD酶是结核杆菌生长所必需的代谢酶，有可能成为抗结核药物的新靶点。.本项目拟在一系列原创性工作基础上，以IMB-191为先导化合物，以抑制IspD酶为活性导向，采用计算机辅助药物设计和经典药化修饰理念，分别对其分子中多个结构片断开展系统的结构修饰与优化。通过对结核杆菌及耐药菌活性及初步毒性等测定，构建一个自主创新、机制独特、安全性高、广谱抗结核候选物库，为克服严重的结核耐药难题提供物质储备。同时，探索IMB-191与靶酶复合物单晶的制备方法，寻找靶酶结合腔穴的活性位点，为理性全新结构药物设计提供参考。为我国抗结核创新药物研究走向国际前沿提供关键的物质基础与科学依据。

我们首次发现化合物13-辛基小檗碱（IMB-191）是一个作用靶点新颖、新结构类型的抗结核化合物，尤其对临床耐药结核杆菌的活性明显优于利福平。IMB-191通过抑制结核杆菌特有的IspD酶而发挥抗结核作用，IspD酶是结核杆菌生长所必需的代谢酶，有可能成为抗结核药物的新靶点。.本项目在一系列原创性工作基础上，以IMB-191为先导化合物，以对结核敏感菌活性为导向，分别对其分子中多个结构片断开展系统的结构修饰与优化，共设计合成了近百个13-和/或8-取代小檗碱衍生物，从中获得10余个活性强于或相当于先导物地全新衍生物。通过进一步对结核耐药菌活性及初步毒性等测定，发现化合物IMB37对于敏感菌株以及耐药菌株44，83，164，431和926的MIC值可达0.125—0.5 ug/mL，优于阳性对照药异烟肼和利福平（4—>64 ug/mL），显示出良好的应用前景。对取代二氢小檗碱衍生物体外抗结核活性的筛选中，发现化合物7g对于敏感结核分枝杆菌H37Rv菌株的MIC值可达0.5 ug/mL，对于不同结核杆菌耐药株87/257，192/373，262/559，266/164，其抑制活性在0.25至1.0 μg/mL之间，同样优于阳性对照药异烟肼和利福平。进一步体内药代动力学参数显示，两个化合物均具有良好的药代参数，值得进一步研究。.本项目构建一个自主创新、机制独特、安全性高、广谱抗结核候选物库，为克服严重的结核耐药难题提供物质储备。相关研究申请中国发明专利1项；发表论文4篇，其中SCI论文2篇（Eur J Med Chem; Cen Chem J)； 培养研究生2名。