新型仿生手性二氢异香豆素的抗菌活性及其构效关系

One hundered and two 3-alkyl-3,4-dihydroisocoumarins containing 13 chiral ones will be designed and synthesized by employing a naturally active compound as the model molecule. Their antifungal activities and spectra against 13 types of phytopathogenic fungi will be evaluated using mycelium linear growth rate method. By association analysis of the structures of various compounds and their EC50 values, the qualitative and quantitative structure-activity relationships will be established. For the compounds with the higher activities, we will search for the ideal target compounds by safety testing, which should show fairly higher antifungal activities and are safe for the plant growth. For the ideal compounds, their control efficiency against the diseases caused by sensitive pathogenic fungi and the safety for plant growth will be explored through pot culture experiment. This study will be the first systematical investigation on the antifungal activity and structure-activity relationship of new chiral dihydroisocoumarins. The results will not only make people firstly understand the bioactivity and structure-activity relationship of a series of new dihydroisocoumarins, but also provide a theoretical base and methodological reference for their further structural optimization and the future development of new antifungal agent with dihydroisocoumarin skeleton.

以天然活性手性二氢异香豆素为模板，采用仿生合成策略，设计并合成5类共计102个3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物，其中包含13个手性化合物。以13种常见植物病原真菌为供试菌，采用菌丝生长速率法系统测评各化合物的抗菌活性及抗菌谱，定性阐明供试化合物的2D和3D抗菌构效关系，建立分子结构参数与其抗菌EC50之间的数学模型。对活性好的化合物，通过安全性试验，从中筛选出对植物生长安全性高且抗菌活性强的目标化合物。对优选出的化合物，通过盆栽试验，评价其对敏感病原菌感染的防治效果及此类化合物作为新型植物抗菌药物的开发前景。该研究首次采用仿生合成策略展开对新型二氢异香豆素类化合物抗菌活性及其构效关系的系统性探索研究，其研究成果不仅将使人们首次认识一系列新型二氢异香豆素的抗菌活性及其构效关系，而且将为此类化合物的后续结构优化及未来创制新型二氢异香豆素类农用抗菌药物奠定理论基础并提供技术与方法参考。

以具有抗菌活性的天然化合物为模板，以天然产物源抗菌剂研发为目标，采用结构仿生策略或不对称催化法合成了5大系列392个化合物，其中仿生3,4-二氢异香豆素类化合物136个，多取代香豆素类化合物50个，咔啉类化合物157个，手性仲胺32个，光学纯芳基酮17个。系统考察了343个化合物对常见的13种植物病原真菌的抑制活性、60个3,4-二氢异香豆素类化合物地兔痒螨的杀灭活性和157个咔啉类化合物抗AchE的活性，在此基础上揭示了其构效关系；从3,4-二氢异香豆素筛查到7个高活性抗菌先导化合物，从香豆素类化合物中发现了个3个高活性抗菌化合物，从咔啉类化合物筛选出4个高活性抗菌物和2个抗AchE化合物。此外，确认了苦杏仁精油中的21种化学成分，证明其对常见的19种常见植物病原真菌有不同程度的抑制活性，明确其敏感菌株白菜黑斑病原菌和番茄早疫病原菌；证明其对5种常见害虫有较好的杀灭活性，对家蝇、白纹伊蚊、粘虫具有很好的熏蒸活性，对黄粉虫的胃毒活性高于藜芦碱。.这是人们首次对仿生3,4-二氢异香豆素、多取代香豆素和咔啉类化合物的生物活性及其构效关系的系统性探索研究，既揭示了它们的抗菌、杀螨及抗AchE活性，也从中发现了具有开发价值的14个新型抗菌先导物和2个抗AchE化合物，为进一步创制新型农用抗菌或治疗老年痴呆病药物提供重要理论意义和参考价值。上述结果为这三类化合进一步研究与应用提供了一定科学依据。.