星形胶质细胞炎症小体介导的神经炎症和细胞焦亡在抑郁症发生发展中的作用及机制研究

Depression is a serious mental disorder in the world, but the underlying mechanisms remain unclear and the effective cures are scarce. Currently, it has been recognized that pathological changes and dysfunction of astrocytes play crucial roles in the pathogenesis of depression. However, the effects of astrocyte-mediated neuroinflammation and cell death in depression are still unclear. Our previous study showed that the number of astrocytes was reduced and caspase-1 was activated in the cortex and hippocampus of CMS model mice. Therefore, this work is designed to further explore the association of astrocytic pyroptosis and inflammation with depression by caspase-1 knockout and NLRP3 conditional knockout mice. Next we will clarify the roles of astrocytic NLRP2/NLRP3/AIM2 inflammasomes on IL-1β/IL-18 production and pyroptosis in the pathogenesis of depression. Furthermore, the significance of astrocyte survival and function in anti-depressive treatment will be demonstrated in this study. Together, our findings will help us to deepen the understanding of depression pathogenesis, and will provide potential and ideal targets for the development of drugs to treat depression.

抑郁症严重危害人类健康，到2020年可能成为仅次于心血管疾病的世界第二大疾病。近年来研究表明星形胶质细胞病理改变和功能障碍可能是抑郁症重要的病理生理机制之一，然而星形胶质细胞介导的神经炎症与细胞死亡在抑郁症发生发展中的作用及机制并不明确。本项目拟在前期发现抑郁症模型小鼠大脑皮层、海马等脑区星形胶质细胞数量减少并伴有Caspase-1活化的基础上，应用Caspase-1敲除小鼠和NLRP3条件敲除小鼠进一步研究星形胶质细胞的炎症反应和焦亡与抑郁症发病的相关性，在整体、细胞和分子水平系统研究、阐明星形胶质细胞NLRP2/NLRP3/AIM2炎症小体介导的炎症因子IL-1β/IL-18释放和细胞焦亡在抑郁症发生发展中的作用及机制，揭示星形胶质细胞存活和功能在抗抑郁治疗中的作用和意义。预期研究成果不仅有助于深化对抑郁症病理机制的认识，也为研发靶向星形胶质细胞功能调控的抗抑郁症药物提供新的思路。

抑郁症是现在最主要的精神疾病之一，影响了全球3亿人群。近年来的研究表明海马星形胶质细胞缺失是抑郁症病人和抑郁小鼠模型中重要的病理特征。焦亡是一种新发现的程序性死亡形式并介导多种神经病理疾病，这种死亡形式依赖于Caspase-gasdermin D (Casp-GSDMD)通路。本项目应用GSDMD敲除小鼠、NLRP3条件敲除小鼠和靶向特定细胞的腺相关病毒等，建立慢性温和应激（CMS）抑郁症动物模型，研究星形胶质细胞炎症小体在抑郁症发生发展中的作用。本项目发现CMS小鼠海马脑区星形胶质细胞发生焦亡，出现明显的细胞丢失，敲除焦亡调节分子GSDMD或者下游信号分子Caspase-1后显著减轻星形胶质细胞焦亡并缓解小鼠抑郁样行为。条件性敲除星形胶质细胞NLRP3缓解CMS小鼠海马星形胶质细胞丢失、细胞焦亡及抑郁样行为，而敲减小鼠海马星形胶质细胞NLRP2能明显逆转腹腔注射犬尿氨酸（L-KYN）引起的抑郁样行为、星形胶质细胞焦亡和神经炎症反应，揭示了星形胶质细胞炎症小体介导的细胞焦亡和神经炎症在抑郁症病理过程中的重要作用及其机制。在此基础上，拓展研究了一线抗抑郁药氟西汀（FLX）抗抑郁的新机制，发现FLX通过5-HT2B受体/β-arrestin2通路促进抑郁样小鼠神经再生并减轻星形胶质细胞的丢失和细胞焦亡，还能通过p53分子激活星形胶质细胞线粒体自噬减少氧自由基产生。NLRP3分子除了表达于星形胶质细胞，在小胶质细胞也有表达，因此我们扩展研究了小胶质细胞中NLRP3炎症小体在抑郁症发生中的作用，发现小胶质细胞NLRP3活化受NF-κB调控，并通过下游信号Caspase-1引起A1型星形胶质细胞激活并诱发海马神经损伤。基于上述学术基础本项目进一步拓展研究了多巴胺受体小分子激动剂，以及益母草碱、吡哆醛、黄芪活性成分山奈酚等天然产物对NLRP2和NLRP3炎症小体活化及星形胶质细胞焦亡的调控作用，为研发新型抗抑郁治疗手段提供富有潜力的先导药物。本项目研究成果不仅在学术上进一步拓展炎症小体的神经生物学研究领域，而且为发展靶向胶质细胞功能的抗抑郁药物提供新的策略。