水通道蛋白4对胶质递质D-丝氨酸传递及其功能的调节

星形胶质细胞能够释放胶质递质、通过胶质传递主动参与脑内信号传导和诸多重要脑功能的调节，调节胶质传递及胶质细胞功能是实现神经保护的新策略。申请者基于前期发现特异表达于星形胶质细胞的水通道蛋白4（aquaporin 4,AQP4）能够调节星形胶质细胞功能，参与脑内神经传导，因此，本项目以重要胶质递质D-丝氨酸(D-serine)为切入点，应用自行制备的AQP4基因敲除鼠，从整体、细胞和分子水平研究、阐明AQP4对脑内胶质递质D-serine传递（合成、分解和释放）及其功能（突触形成、突触可塑性和神经再生）的调节作用和机制，预期研究结果将揭示脑内胶质传递的新途径和脑内AQP4的新功能，为NMDA受体功能紊乱相关的神经精神疾病的临床治疗提供新的策略，也为研发靶向胶质传递和胶质细胞功能的理想治疗药物提供新的靶标。

基于前期发现表达于星形胶质细胞的水通道蛋白4（aquaporin 4, AQP4）能够调节星形胶质细胞功能，本项目应用自行制备的AQP4基因敲除鼠，重点研究了AQP4对脑内胶质传递、学习记忆功能、神经再生的调节及其与神经退行性疾病的相关性。研究发现：AQP4 参与调节星形胶质细胞D-丝氨酸（D-serine，D-Ser）等胶质递质的合成和释放；AQP4 敲除导致小鼠学习、记忆能力及神经元突触可塑性的损害；AQP4调节的胶质递质D-Ser参与帕金森病的发生发展、促进成年小鼠海马神经再生并影响抑郁症的发生。研究结果揭示了AQP4调节脑内星形胶质细胞介导的胶质传递功能，阐明胶质递质D-Ser与神经退行性疾病的相关性，为研发靶向胶质传递和胶质细胞功能的治药物提供了新的靶标，为神经退行性疾病的治疗提供了新的策略。