PI3Kδ选择性抑制剂581在急性B淋巴细胞白血病中的抗肿瘤作用及机制研究

Leukemia is one of the most common hematopoietic malignancies. It is prevalent in children and young adults. Molecular targeted therapies based on mechanistic study become the new strategy. PI3Kδ, which is largely enriched in the hematopoietic system, has been identified as an efficient antitumor target. CAL-101, the first approved PI3Kδ selective inhibitor, has shown good activity against chronic lymphocytic leukemia. However, the inhibitor structure is relatively limited, the range of indications is comparatively narrow, and the mechanism remains unclear. Additionally, the predictive biomarker(s) has not been reported. Therefore, the discovery and study of novel PI3Kδ inhibitors with new structures and binding modes with PI3Kδ is particularly important to solve the aforementioned problems. Our study intends to use PI3Kδ-specific inhibitor 581, which has new structure, to study its antitumor efficiency and mechanisms. By comparing the sensitivity of multiple primary pediatric B-ALL cells to PI3Kδ-specific inhibitor 581, we expect to find and identify a biomarker(s). This approach could result in better performance and more active antitumor drugs, and lay the foundation for their clinical application.

白血病是造血系统最常见的一种恶性肿瘤，多发于儿童与青少年。目前，针对B细胞白血病重要分子的靶向治疗成为新的治疗策略。PI3Kδ已被证实是治疗B细胞白血病的一个高效靶点。CAL-101作为首个获批上市的选择性PI3Kδ抑制剂，尽管在临床上表现出良好的治疗效果，但是仍存在一些问题：此类抑制剂的结构类型相对局限，适应症范围相对狭小，抗肿瘤作用机制有待完善，尚未发现和确认能够预测疗效的生物标志物。因此发现和研究新结构、新作用模式的PI3Kδ抑制剂对解决上述问题显得尤为重要。本课题将以本实验室新发现的全新结构的PI3Kδ选择性抑制剂581系列化合物为研究对象，研究其与PI3Kδ的作用模式，阐释其抗肿瘤的生物学效应，通过比较人原代B-ALL细胞对其敏感性的不同来寻找和验证可以指示疗效的生物标志物及其敏感响应的分子机制，为新一代PI3Kδ抑制剂的开发提供理论依据，指导其临床合理用药。

PI3Kδ主要表达于免疫和血液细胞中，在B细胞性肿瘤中异常激活，是治疗血液系统恶性肿瘤的重要靶标。我们按照项目任务书的内容系统深入地对新型PI3K抑制剂581进行了抗肿瘤作用机制的研究。我们通过已建立的PI3K激酶筛选体系确定了候选化合物581对PI3Kδ激酶活性的选择性。其5位炔基长链末端的吗啉酰胺的氧原子与 Gln748的NH形成新的氢键作用很可能是对PI3Kδ高活性的原因。研究发现PI3Kδ抑制剂581可以剂量依赖性地抑制SU-DHL-6和MOLT-4细胞中PI3K信号通路关键节点分子如Akt和p70S6K1的磷酸化水平；对不同组织来源的人淋巴瘤细胞具有广泛增殖抑制活性；它可以通过诱导肿瘤细胞发生G1期阻滞进而抑制肿瘤细胞的增殖。此外，不同组织分型的细胞对PI3Kδ选择性抑制剂581的敏感性不同。其对T细胞淋巴细胞的抑制活性提示该类抑制剂用于治疗T细胞白血病的潜在可能性。因此PI3Kδ选择性抑制剂581代表的结构类型具有重要的研究价值和良好的开发前景。在项目执行过程中，我们还发现Erk磷酸化下调可以作为PI3Kδ抑制剂疗效监控生物标志物。该研究为进一步开发具有治疗肿瘤作用的PI3K候选药物提供了线索。.通过本项目的实施，发表SCI研究论文2篇，申请发明专利1项。协助课题组长培养博士生毕业1名，硕士生转博答辩1名，2名科研骨干晋升成为副高级研究员/实验师。