CSRP2在B系急性淋巴细胞白血病中的分子机制研究

Recently, new drug therapy and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation have greatly improved complete remission rate and long-term survival rate in patients with B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). However, the overall prognosis of adult B-ALL is still poor. The underlying cause is that the molecular mechanism of its pathogenesis and progression is not clear. In previous study, we found that cysteine and glycine enriched protein 2 (CSRP2) was highly expressed in bone marrow cells of B-ALL patients, and high levels of expression were associated with poor prognosis and may play an important role in pathogenesis of B-ALL. Further study on it may help us find new targets for the diagnosis and treatment or prognosis evaluation of B-ALL. Contents: 1.To further investigate the relationship between the expression of CSRP2 and the clinical course and the prognosis of B-ALL patients; 2. To observe the effect of CSRP2 gene silencing on the proliferation, cell-cycle, apoptosis, cell invasion, cell migration and chemotherapeutic drug susceptibility of leukemia cells; 3.To evaluate the anti-tumor effect in animals; 4.To further study on the molecular pathological mechanism of CSRP2 in B-ALL. Significance: To elucidate the role of CSRP2 in the pathogenesis of B-ALL and to explore its significance as a target for diagnosis and treatment of B-ALL.

近年，新药治疗以及异基因造血干细胞移植提高了B系急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的完全缓解率和长期存活率，但成人B-ALL总体预后仍较差。其根本原因在于对其发病及进展的具体分子机制尚不明确。本课题组前期研究发现半胱氨酸和甘氨酸富集蛋白2（CSRP2）在B-ALL病人骨髓单个核细胞中高表达，且高水平表达与不良预后相关，在B-ALL病理机制中可能起重要作用。进一步研究，有望发现B-ALL新的诊治/预后评估的靶标。内容：1. 在已发现CSRP2表达水平与B-ALL患者病程、预后等临床指标相关的基础上，进一步确证；2. 观察特异RNA干扰介导的CSRP2基因沉默对B-ALL细胞增殖、周期、凋亡、侵袭、迁移、化疗药物敏感性的影响；3. 在动物体内进行抗瘤效果评价；4. 深入研究CSRP2在B-ALL中的分子病理机制。意义：阐述CSRP2在B-ALL病理机制中的作用，探索B-ALL诊治新策略。

背景：新药治疗以及异基因造血干细胞移植提高了B系急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的完全缓解率和长期存活率，但成人B-ALL总体预后仍较差。其根本原因在于对其发病及进展的具体分子机制尚不明确。内容：1. 研究CSRP2表达水平与B-ALL患者病程、预后等临床指标的相关性；2. 观察特异RNA干扰介导的CSRP2基因沉默对B-ALL细胞增殖、周期、凋亡、侵袭、迁移、化疗药物敏感性的影响；3. 在动物体内进行抗瘤效果评价；4. 深入研究CSRP2在B-ALL中的分子病理机制。结果：发现CSRP2在初诊成人B-ALL中广泛过表达，CSRP2的转录水平与临床病程相关，在染色体核型正常的成人B-ALL患者中，CSRP2高转录水平的患者5年累计复发率高（56% [95%置信区间53~59%] vs. 19% [18~20%]；P=0.011），5年无复发生存率低（41% [17~65%] vs. 80% [66~95%]；P=0.007）；CSRP2高转录水平是累计复发率（HR=5.32 [1.64~17.28]；P=0.005）和无复发生存率（HR=5.56 [1.87~16.53]； P=0.002）的独立危险因素。通过构建CSRP2敲低和过表达的细胞系，发现CSRP2促进细胞增殖、集落形成、细胞周期进展及增强细胞迁移能力，并可影响细胞对化疗药物的敏感性，可能与ERK1/2、CREB信号通路和细胞周期调节相关。裸鼠体内实验也证实CSRP2过表达促进瘤体细胞增殖。意义：CSRP2是成人B-ALL辅助诊断、疾病状态监测和预后评估的新的分子标记物，CSRP2及其下游分子信号通路可能成为B-ALL的治疗靶标。