基于全基因组关联研究鉴定新的冠心病易感基因

Recent genome-wide association studies (GWAS) of coronary artery disease (CAD), including GWAS study of CAD in Chinese carried out by us, have discovered multiple genetic loci associated with CAD. However, the identified loci altogether explain only a small fraction of the risk for CAD. For this study, based on the results of GWAS of CAD in Chinese and Europeans, we will select suggestive significant SNPs and genotype them in three independent case-control samples to identify new or Chinese-specific susceptibility loci for CAD. Then we will combine the information of risk SNPs and environmental factors, and evaluate the predictive and prognostic value for CAD to accelerate progress in translating disease genetics into potential clinical utility. Meanwhile, we have identified 3 independent SNPs in LPA gene significantly associated with lipoprotein (a) level at the genome-wide significance level and also found these SNPs showed suggestive associations with CAD. We will further confirm the associations with CAD in the three large case-control samples to identify the Chinese-specific susceptibility loci for both lipoprotein (a) level and CAD.

最近国际上开展的冠心病全基因组关联研究（GWAS），包括申请者在中国人群中开展的冠心病GWAS，已定位了一系列冠心病遗传易感基因和位点，但这些易感位点只能解释一小部分冠心病发病风险。本研究将在已开展的中国冠心病GWAS基础上，整合最大规模的欧洲人群全基因关联研究数据，筛选潜在关联位点，进而在独立大样本中进行多阶段验证，鉴定出新或中国人群特异的冠心病易感位点，最后综合评价多个遗传位点和环境因素在冠心病发生发展中的作用，寻找冠心病风险预警、疾病分层和预后判断的关键遗传标志物，以实现基础研究到临床应用的转化。同时申请者已在LPA基因区域筛查并鉴定出了与脂蛋白(a)水平达到基因组水平显著相关的3个独立位点，其提示也与冠心病关联，本研究将进一步在3个大样本中研究与冠心病的关系，以确定引起脂蛋白(a)水平升高进而导致冠心病发病风险增加的LPA基因易感位点。

本项目主要开展通过全基因组关联研究策略和外显子组研究策略，构建了2.3万中国人全基因组和4.7万东亚人群外显子组功能遗传变异库以及临床表型库，系统筛查和鉴定了我国人群血脂紊乱和冠心病的常见和罕见功能遗传易感因素，并在大规模人群队列中开展遗传因素风险评估和发病预测研究。在国际上首次鉴定出12个影响血脂的易感基因和一个新的冠心病易感基因MCU以及一系列影响中国人群冠心病发生的功能变异位点（Nature Genetics 2017，Human Molecular Genetics 2016）。开展遗传易感因素与心血管疾病发病风险的转化研究，首次在中国人群中构建了遗传因素对高血压、高脂血症、冠心病和脑卒中发病风险预测模型，发现遗传因素是心血管病发病的独立危险因素，揭示了其潜在预测价值（Hypertension. 2015；Circ Cardiovasc Genet. 2016）。.本研究揭示了心血管病相关的低频和罕见变异呈现出普遍的种族特异性，将有助于推动冠心病和血脂紊乱的遗传分子机制的解析，促进心血管病高危人群的识别和预测及新的药物靶点的揭示，具有重要临床和预防转化应用价值。.本研究发表SCI 论文5篇，Nature Genetics、Human Molecular Genetics、Hypertension、Circulation Cardiovascular Genetics等高水平期刊，获得发明专利授权5项，申报2项专利，获教育部高等院校自然科学奖二等奖和华夏医学科技奖二等奖各一项。