基于多组学数据筛选和鉴定冠心病相关LncRNA、甲基化和遗传易感位点

Recent genome-wide association studies (GWAS) of coronary artery disease (CAD), including GWAS study of CAD in Chinese carried out by us, have discovered multiple genetic loci associated with CAD. However, the identified loci altogether explain only a small fraction of the risk for CAD. Moreover,a majority of these variants reside in non-coding regions, presenting a challenge to elucidate their functions. Epigenetics and long non-coding RNAs (lncRNAs) have been found to be involved in the pathogenesis of CAD. Thus, we further performed genome-wide DNA methylation and lncRNAs scan in 100 CAD patients and 100 controls,and found a higher enrichment for association of lncRNAs and DNA methylation with CAD in the reported CAD genetic loci in comparison with expectations under the null hypothesis. For the current study, we will integrate our multiple omics data to select suggestive significant biomarkers. Then to identify the key lncRNAs,DNA methylation and SNPs of CAD, we will replicate the suggestive significant SNPs in independent case-control samples consisting of 5,000 CAD cases and 5,000 controls, and validate the lncRNAs and DNA methylation. Furthermore, we will evaluate the predictive value of genetic factors for the incidence of cardiovascular disease in a cohort study. This study will allow us comprehensively understand the genetic basis of CAD and accelerate progress in translating disease genetics into potential clinical utility.

最近申请者在中国人群中开展的冠心病基因组研究及参与国际上最大规模跨种族基因组研究（18万人），定位了一系列冠心病遗传易感位点，但这些位点只能解释部分发病风险,且基因组单一层面定位的易感基因大多机制不明，限制转化应用。为此进一步深入开展了200例冠心病病例对照全基因组LncRNA和甲基化研究。基于我们已有的多组学数据显示冠心病遗传易感区域富集着与冠心病显著相关的LncRNA和甲基化位点。本研究将以LncRNA、甲基化和SNPs位点共同参与冠心病发生为切入点，基于三个层次组学数据，筛选SNPs、LncRNA和甲基化位点在大规模冠心病病例对照样本中验证，鉴定冠心病关键LncRNA、甲基化和SNPs位点。最后在前瞻性队列中评价其在冠心病发病中的预测价值。本研究以多组学整合的新视角，有望揭示冠心病关键遗传机制和作用节点，促进基础到临床和预防的转化应用。

冠心病是我国居民死亡的主要原因之一，给我国造成了沉重的疾病负担。既往基因组学单一层面定位的易感基因仅能解释部分发病风险且大多机制不明，限制转化应用。本项目基于4万例大规模长期随访人群队列和冠心病病例对照，系统鉴定冠心病相关遗传易感位点、甲基化、LncRNA、环状RNA等标记物；建立多基因遗传风险模型，评价潜在预测价值。开展孟德尔随机化分析，探讨降压药物靶基因遗传变异与血糖和血脂水平的关系。.本研究完成了848例冠心病病例对照的表观遗传标志物表达谱检测，鉴定出差异表达的2个lncRNA（ENST0000044488.1和uc010yfd.1）、2个circRNA标志物（hsa-circ-0001879和hsa-circ-0004104）。完成了106对血压盐敏感性个体膳食盐干预相关DNA甲基化研究，发现了盐敏感个体和非盐敏感个体之间的差异甲基化位点。整合100余万欧洲人群和50余万东亚人群糖尿病和血压基因组数据，发现无论对于欧美人群还是东亚人群，ACEI药物具有预防糖尿病的作用，而BBs的靶点基因ADRB1变异与糖尿病发病风险增加显著相关。在2800例冠心病病例和2055例健康对照以及4万人群队列中对588个与心血管疾病相关多表型的SNP位点进行了高通量测序，系统筛选和评价了影响中国人群冠心病和脑卒中的遗传标记。建立了适用于国人的首个冠心病、脑卒中多基因遗传风险模型，与遗传风险低的个体（遗传风险最低20%）相比，遗传风险高的个体（遗传风险最高20%）发生冠心病事件的风险是低遗传风险个体的2.91倍，发生脑卒中的风险是低遗传风险个体的约2倍，两组人群冠心病、脑卒中终生风险也存在显著差异。如果与传统临床风险模型联合，可进一步实现冠心病、脑卒中风险的精细化再分层。.本项目基于高质量的冠心病病例对照和大规模中国人群前瞻性随访队列，筛选和鉴定与冠心病相关的差异基因组、甲基化、LncRNA、环状RNA位点。建立了中国人群首个冠心病、脑卒中多基因遗传评分。预期研究结果将对我国心血管疾病高危人群筛查、风险评估、个体化精准防治提供关键理论和实用工具。共计发表科研论文5篇，其中4篇为SCI论文，获得国家发明专利授权1项，提交申请国家发明专利4项，并实现科研成果转化2000万元人民币。