LPA相关基因与动脉粥样硬化发生发展的关联研究

动脉粥样硬化性疾病是主要的心脑血管疾病，也是人类主要的死因之一。本课题拟把脂蛋白(a)致动脉粥样硬化和血栓形成作为切入点，选择其致病机制中4个关键基因（LPA、PLAT、TFPI和PLA2G7）的SNPs和CNVs等遗传多态信息，在4000：4000例急性冠脉综合征病例对照样本中检验其与急性冠脉综合征的关系；同时对2000名前瞻性社区人群进行随访调查，测定颈动脉内膜中膜厚度、脉搏波速度、血浆脂蛋白(a)和t-PA水平以及血脂水平，综合评价LPA、PLAT、TFPI和PLA2G7基因遗传多态与动脉粥样硬化亚临床表型和中间表型的关系，发现新的易感位点探讨其相关分子遗传机制；最后采用CART、MARS、MDR等模型综合评价多个基因多态和环境暴露因素在动脉粥样硬化发生发展中的预测作用，以期为早期预警和个体化防治提供依据。

冠心病及心肌梗死是世界范围内的主要死因。脂蛋白（a）是冠心病的一个独立危险因子。在欧洲人群已经证实编码脂蛋白（a）的LPA 基因的多态位点与血浆中Lp(a)和冠心病都显著关联。然而欧洲人群报道的LPA基因最显著关联位点在中国人群为单态和低频位点，因此由于存在着种族特异性，欧洲人群研究的结果不能够直接应用于中国人群。本研究在中国人群中系统评估了LPA、PLAT、TFPI和PLA2G7 四个基因多态位点与冠心病及其相关因素（血脂、血压、脂蛋白（a））的关联关系。选取了LPA、PLAT、TFPI和PLA2G7 四个基因的14个多态位点，在6000例冠心病病例和对照样本中进行检测。本研究在LPA基因区域筛查并鉴定出了与脂蛋白(a)水平达到基因组水平显著相关的3个中国人群特异的位点，并且与冠心病显著关联。采用多因子降维法拟合模型（MDR）分析发现LPA相关基因SNP位点间存在着潜在的交互作用。通过本项研究不仅提供了中国人群LPA基因特异的遗传变异与脂蛋白（a）及冠心病相关的证据，而且通过不同种族研究为全面解析LPA基因遗传致病机制和定位真正的致病位点提供了依据。.同时课题负责人在3.3万例冠心病病例对照样本中开展了中国人群冠心病全基因组关联研究，该项研究发现了4 个新的冠心病易感位点(P < 5 × 10-8)，分别位于TTC32-WDR35、GUCY1A3、C6orf10-BTNL2 和ATP2B1 基因上或者附近。我们同时也验证了欧洲人群中已经报道的4 个位点(PHACTR1、TCF21、CDKN2A-CDKN2B 和C12orf51)。本项研究提示冠心病遗传异质性和共同性在不同种族中并存。该项研究成果对解析冠心病和心肌梗死的新的遗传分子机制以及冠心病预警、高危人群的筛查和预测、临床早期诊断和新药研发具有重要的科学价值。