一个新细胞因子CCDC134在肿瘤免疫中的功能和机制研究

DDuring the previous study of searching for new important human functional genes,we first identify a secreted protein with important immunological activity which is named after CCDC134 (coiled-coil domain containing 134) and might be a potential cytokine. The preliminary in vitro and in vivo functional results suggest that CCDC134 may play important role in promoting the activation, proliferation and specific cytotoxicity of CD8+ T lymphocytes directly. Moreover, CCDC134 inhibits tumor growth via promoting CD8+ T lymphocytes to infiltrate tumor tissues and increasing the cytotoxicity of CD8+ T lymphocytes in tumor infiltrating lymphocytes. These finding indicate that there might be potential application of CCDC134 in tumor immunotherapy. This project is further aimed at illustrating the molecular mechanism that CCDC134, served as a novel cytokine, plays a role in anti-tumor immunology. Furthermore, in full view of clinical applications, we will further clarify anti-tumor effect of CCDC134 and to explore the prospects of its application in tumor immunotherapy, which will provide a new biotechnology drug candidate for cancer treatment.

在寻找人类重要功能新基因的过程中，我们首次发现了一个新的具有重要免疫活性的分泌蛋白CCDC134(coiled-coil domain containing 134)，可能作为一个潜在的细胞因子。前期体内外功能实验已经证实：CCDC134直接作用于CD8+ T淋巴细胞，促进其活化、增殖和特异性杀伤活性；并能通过促进CD8+ T细胞对肿瘤组织的浸润和增强其杀伤活性发挥较强的抗肿瘤作用；该发现提示CCDC134可能在肿瘤免疫治疗中具有潜在的应用前景。本项目旨在进一步明确CCDC134作为一种新细胞因子在抗肿瘤免疫过程中的分子机制；并从临床应用的角度进一步明确CCDC134抗肿瘤效应，探索其在肿瘤免疫治疗中的应用前景，为肿瘤治疗提供新型生物技术候选药物。

该项目在立项初期获得的结果提示：CCDC134作为一个新的具有重要免疫活性分子，直接作用于CD8+ T细胞发挥抗肿瘤效应，但其作用机制和临床应用前景尚不明确。因此后期重点探讨CCDC134在抗肿瘤免疫过程中的分子机制，首先明确CCDC134作为一个γc家族成员，通过与CD8+ T细胞上IL2-R结合，介导JAK3/STAT5信号通路，发挥抗肿瘤作用；进而通过T细胞特异性敲除CCDC134小鼠模型明确CCDC134也可能作为胞内分子作用发挥对T细胞功能表型的调节作用。此外，我们也从临床应用角度探索CCDC134在肿瘤免疫治疗中的应用前景，首先，我们初步明确CCDC134的抗肿瘤谱，能抑制黑色素瘤和肺癌的生长，并明确CCDC134表达水平与乳腺癌、肾癌等肿瘤的发生发展不具有明显的相关性；进而我们初步明确CCDC134与化疗或细胞因子在抗肿瘤治疗中的协同作用，发现其与化疗药物DTIC具有一定的协同作用，而与IL-2、IL-15，IL-21等细胞因子无明显协同效应。然而在我们课题研究后期，用于动物体内实验的重组CCDC134蛋白稳定性和活性受到影响，其在过继免疫治疗中可能的应用前景未能得到进一步的探讨。同时，在其它课题研究工作中，我们发现CCDC134可能作为胞内分子的效应更为重要，参与胚胎发育过程与T细胞功能维持。通过本项目的系列研究，我们首先明确CCDC134通过CD8+ T细胞介导抗肿瘤的分子机制，并初步确定CCDC134在肿瘤免疫治疗中与化疗药物协同发挥抗肿瘤作用，可能为肿瘤治疗提供候选药物。