MMP-14基因多态性与肝癌的遗传关联研究

我国是肝癌高发国家，每年新发和死亡病例均占全球半数以上。寻找能预警或预测高危人群肝癌发生风险的有效指标一直是亟需解决的重要科学问题，将对降低我国肝癌的发病率和死亡率具有重要意义。已知基质金属蛋白酶基因MMP-14与肿瘤的发生和发展均有密切关系。申请人前期通过DNA测序发现，MMP-14基因启动子区存在多个高等位频率的SNP位点，针对部分SNP位点的探索性功能研究初步揭示，某些SNP位点具有功能意义，能影响MMP-14基因的转录活性。本项申请拟在此基础上，首先通过病例-对照和核心家系相结合的群体关联研究，确定这些多态性位点是否在群体水平与肝癌的发生风险具有相关性，然后采用一系列功能实验进一步明确MMP-14基因SNP位点的功能意义，揭示遗传学关联背后蕴含的生物学和医学意义。希望通过此项研究，获得具有应用价值的基因多态性位点，为肝癌高危人群的预警和预防提供新的指标。

我国是肝癌高发国家，每年新发和死亡病例均占全球半数以上。寻找能预警或预测高危人群肝癌发生风险的有效指标一直是亟需解决的重要科学问题，将对降低我国肝癌的发病率和死亡率具有重要意义。除了病毒和环境因素之外，基因多态性也在个体罹患肝癌的易感性方面发挥重要作用。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）是一类Zn2+依赖的内源性蛋白酶，能降解细胞外基质(extracellular matrix, ECM)蛋白，参与ECM的重建。已知基质金属蛋白酶基因MMP14与肿瘤的发生和发展均有密切关系，但至今还没有关于MMP14基因多态性与肝癌易感性的研究报道。我们前期的研究显示，MMP14基因启动子区存在多个高等位频率的SNP位点，针对部分SNP位点的探索性功能研究初步揭示，rs17122962具有功能意义，能影响MMP14基因的转录活性。因此，MMP14可能是候选的肝癌易感基因。本研究中，我们发现MMP14 rs17122962在广西病例-对照人群中与肝癌的易感性显著相关（加性模型，OR= 1.60，95%CI：1.25 -2.05，P = 0.00021），但是，该关联结果未能在其他4个独立的病例-对照人群得到重复（所有P值均大于0.05）；将5个病例对照人群合并后进行统计分析，没有发现显著的关联结果（联合OR =0.96，95%CI：0.88-1.05，P = 0.37）。进一步在一组广西核心家系中进行TDT检验，仍然没有发现rs17122962存在风险等位显著过传递的现象（OR = 1.09，95%CI：0.78-1.51，P = 0.61）。rs17122962与HBV携带与否、性别、年龄、家族史、吸烟和饮酒状态等混杂因素不存在显著的交互作用（所有交互作用的P值均大于0.05）。功能研究结果发现与MMP14 rs17122962 A等位相比，G等位结合转录因子等蛋白的能力更强、启动子的活性更高、MMP14 mRNA和蛋白表达水平更高。本研究首次在大规模中国人群中研究了MMP14 rs17122962与肝癌发病风险之间的相关性，虽然rs17122962能够以等位特异的方式影响MMP14的表达，但是rs17122962与肝癌易感性的相关性在多个中国人群中并不一致。MMP14 rs17122962在肝癌发病风险中的作用尚有待进一步的研究。