生物分子溶剂化自由能计算方法的探索

Water has been recognized as an important part of biomolecular systems, especially life process. Solvent influences almost all aspects of the structure and property and function. This kind of influence is called solvent effect. The value and change of solvation free energy determine the feature of solute. It is a challenge task to fast and accurately calculate solvation free energy. The models contain the explicit model and implicit solvent model. Although the explicit model can be used to accurately calculate the solvation free energy, it is time-consuming. Therefore, continuum solvation methods are frequently used to increase efficiency of computational methods to estimate free energies. The generalized Born (GB/SA) model is a promising method, however its accuracy should be improved. This proposal will build and develop the ABEEEMsp-GB/SA solvation model which is combination of ABEEEMsp and GB/SA. In terms of ABEEMsp fluctuating charge model and molecular intrinsic surface and volume (MFS and MFV), ABEEEMsp-GB/SA will be used to fast and accurately calculate the solvation free energy. To optimize the parameters of the solvation charge in ABEEEMsp-GB/SA model, a great deal of ab initio studies are needed, compared with the experimental data. A series of chemical and biological molecules in solutions are chosen to study and test. Based on the model, we will make calculation method of binding free energy. Furthermore, it will be applied to calculate the binding constant between biomolecule and ligand, Kb. And molecular dynamics simulation with constant pH can be carried out to study biomolecules (protein) and recognition between molecules.

化学特别是生命过程常是在溶液中进行的。溶剂对溶质结构和性能的影响是至关重要的、甚至是决定性的，这种影响称作溶剂效应。溶剂化自由能的大小与变化方向决定着溶液的特性。精确快速计算溶剂化自由能是挑战性的，通常采用显示溶剂模型和连续介质模型进行计算。显示溶剂模型虽然精确，但计算工作量太大。因此，正在不断改进和发展连续介质模型，其中广义波恩（GB/SA）模型有发展希望，但其精度亟待提高。我们拟将自行发展的浮动电荷方法结合进GB方法，采用我们的浮动电荷极化模型和分子内禀表面积和体积，建立快速高效计算溶剂化自由能的ABEEMsp-GB/SA方法。我们将进行大量的从头计算研究，结合实验数据，分析归纳，优化其中的溶剂化电荷参数，选择一系列化学和生物分子水溶液体系进行研究和检验。在此基础上，建立水溶液中结合自由能的计算方法，应用于离解常数、结合常数的计算，进行一定pH值的体系和分子识别的分子动力学模拟研究。

精确快速计算溶剂化自由能是具有挑战性的课题。使用我们所发展的ABEEM极化力场结合GB/SA方法，建立了快速高效计算溶剂化自由能的ABEEM-GB/SA方法。重要进展如下：.①. 进一步发展和完善ABEEMσπ-GB/SA溶剂化模型，验证了该溶剂化模型中，计算溶剂化自由能的公式以及程序。完善和扩大所研究的实际分子体系，进行可能的ab initio高水平研究，分析归纳结果，结合实验数据，协调和优化了ABEEMσπ-GB/SA溶剂化模型的参数，尤其是溶剂化的电荷参数。.②. 应用ABEEMσπ极化力场，对20种氨基酸二肽、同源和异源三肽的构象进行了详细的研究，与精密从头计算结果达到一致，明显优于其它分子力场的结果(包括AMOEBA极化分子力场)，计算速度也快。并将其应用于多肽稳定构象的研究(Xaa-Ala-Pro-Tyr-Xaa四肽以及甲硫氨酸-脑啡肽等），得到了与从头计算相一致的结果。以亮氨酸三肽为例，我们的ABEEM极化分子力场搜索到89个稳定构象，与ab initio方法符合一致，而OPLSAA和AMBER99sb力场只能分别得到56个和59个稳定构象，而AMOEBA极化力场也仅仅搜索到69个稳定构象。 .③. 计算和探讨小肽溶剂化自由能和结合自由能。应用ABEEMσπ力场计算所得到的理论模拟RGD结构，也与合成受体RS 匹配，形成RS-RGD 理论模拟复合物。分别计算了实验结构和理论结构RS 和RGD 的结合自由能，我们ABEEMσπ/GB-SA方法所获得的结合自由能与实验值接近。.④. 基于ABEEMσπ方法，提出了快速估算蛋白质分子中的含有谷氨酸和天冬氨酸残基的pKa值方法。.⑤. 利用ABEEMσπ浮动电荷可极化力场和QM相结合的方法[QM/MM(ABEEM)]，探究两种重要含钌化合物NAMI-A和ICR的水解机理，以及NAMI-A水解产物与NO之间的相互反应。结果显示QM/MM(ABEEM)能够很好地模拟溶液中进行的化学反应过程，与分子动力学自由能微扰理论相结合计算得到的反应活化自由能与实验数据具有很好的一致性。.⑥. 围绕OEC系统和光合释氧机理展开一系列的计算，加深了对该领域相关化学过程本质的了解和认识。