Krisynomycin 的全合成及药物化学研究

The growing emergence of multidrug resistant bacteria infections has been a serious threat to human health while the clinical pipeline of new antibiotics is going to dry. There is urgent need of antibiotics those have novel modes of action to treat the clinical resistant pathogens.. Bacterial signal peptidase (SPase) is vital for bacterial survival and has never been targeted by any clinically used antibiotics. Krisynomycin, discovered by Merk in 2012, is a cyclic depsipeptide natural product targets to SPase. The project aids to synthesis of krisynomycin and its analogs and then study its mode of actions. Specifically, we will develop a general strategy to synthesize krisynomycin and structure related cyclic depsipeptides in a robust way. We will explore the structure-activity relationships (SARs) of these compounds. This work will facilitate the development of novel antibiotics targeting SPase.

临床医学迫切需要全新作用机制的抗生素来治疗耐药细菌感染。细菌信号肽酶（SPase）是维持细菌生存的必须蛋白，具有与人类信号肽酶完全不同的作用机制，是新型抗生素的理想靶点。Krisynomycin是于2012年发现的以SPase为靶点的大环酯肽类天然产物，本项目将进行其全合成和药物化学研究，研究内容包括：1）以C-H键活化为关键步骤探索2，6-二取代的色氨酸砌块的规模合成，用以合成前体多肽；2）通过发展高效的“关环-切断”固相合成大环酯肽的策略，实现Krisynomycin的全合成；3）基于SPase的结构特点和作用机理，设计、合成Krisynomycin结构衍生物；4）通过抗菌活性测试理解构效关系和作用机制，筛选活性更好的衍生物。本项目的完成将为发展新型SPase抑制剂类抗生素提供新的科学依据。

在临床上人们迫切需要具有全新作用机制的新型抗生素来对抗频繁出现的耐药细菌感染。细菌信号肽酶（SPase）是维持细菌生存的必须蛋白,以其独特的作用机制和与人类信号肽酶的巨大差异使其成为新型抗生素开发的理想靶点。Krisynomycin是由默克科学家于2012年发现的以SPase为靶点的大环酯肽类新型抗生素, 其结构包含由十个氨基酸（包含一个d构型、两个取代非天然色氨酸衍生物和一个半胱氨酸磺酸残基）构成的大环脂肽和N-端的丙二酸残基。本项目以Krisynomycin为主体研究目标，对其进行了全合成探索。首先我们分别以“safety-catch”AM和2-CTC树脂为固相合成载体，探索了两条Krisynomycin模型化合物（全天然氨基酸残基）的固相合成策略，完成了模型化合物的合成。其次我们构建了一条引入色氨酸吲哚7-位取代基的路线，完成了天然产物所需氯代色氨酸衍生物的克级合成。然后我们以Horner–Wadsworth–Emmons烯化、不对称催化氢化和Heck反应为关键步骤，完成了天然产物所含双取代色氨酸衍生物的克级合成。在以上基础上最后尝试了Krisynomycin的固相全合成，发现天然产物在固相合成所必须的全局脱保护条件下发生副反应，尚未完成最后的天然产物。本研究为后续Krisynomycin的全合成及其相关的药物化学研究奠定了坚实的基础。