天然药物秋水仙碱的高效不对称全合成研究

Colchicine is a medication that treats gout and familial Mediterranean fever approved by the U.S. Food and Drug Administration. Colchicine inhibits microtubule polymerization by binding to tubulin, one of the main constituents of microtubules. Due to the highly toxicity of colchicine, scientists are pursuing for more efficient analogs to reduce its side effects. This proposal is intended to develop a highly efficient asymmetric total synthesis of colchicine based on innovation strategy and step economy. A modular design of the synthesis using Suzuki coupling to build the A and C ring of colchicine followed by an asymmetric intramolecular 1, 3-dipole cyclization as the key reaction to establish the B ring and chiral center at C-7 position in one step, which is a highly efficient strategy. Colchicine structure analogs could be easily synthesized through this route. The goal of this proposal is to complete the total synthesis and build a small molecule library, which is the basis of drug design and development.

秋水仙碱是美国食品药品监督管理局批准的用于治疗痛风和家族性地中海热的药物。其作用机制是秋水仙碱与细胞内微管蛋白结合，干扰微管蛋白的组装使其解聚。然而，秋水仙碱有很大的副作用，因此，科学家正在寻求更高效的秋水仙碱类似物来降低其毒副作用。本项目旨在以创新的合成策略和简短的合成路线为理念研发一条新颖、高效简洁的合成策略不对称的全合成秋水仙碱。设计了以Suzuki偶联反应构建秋水仙碱的A环和C环，然后通过分子内的不对称1,3-偶极环加成反应一步构建其B环和C-7位的手性中心，这种模块化的合成策略高效简洁而且可以方便的合成秋水仙碱的结构类似物。本项目的目标是高效简洁完成全合成同时建立一个小分子库，为今后的药物设计和开发打下基础。

秋水仙碱是治疗痛风的特效药，抗炎机制是其靶向地与细胞内微管蛋白亚单位β-微管蛋白结合，干扰微管蛋白的组装使其解聚，从而使细胞分裂停止于中期，进而导致细胞死亡，但是由于具有较大的毒副作用，研发新的秋水仙碱类似物具有非常重要的现实意义。本项目成功开发了一条简洁高效的不对称合成秋水仙碱的路线，该路线共9步，无需保护基的引入，总产率高达9.2%，所得秋水仙碱其ee值大于99%。关键反应是采用一个分子内的5+2环加成策略构建秋水仙碱的6-7-7三环核心骨架，采用C-H键活化进行早期的片段组装，以及通过Ellman助剂对映选择性的控制C-7位的手性中心，这些关键的反应同样是非常新颖的。同时，我们也通过一个新颖的Wacker氧化反应将全合成的步骤进一步缩减到8步，完成秋水仙碱的不对称全合成。同时，应用此策略，我们也首次合成了该家族的其它天然产物， (+)-demecolcinone (3) 和 metacolchicine (4), 同时也确定了该天然产物的绝对构型，NCME和β-lumicolchicine。另外，我们也进行了相关化合物的生物活性测试，初步的实验表明，化合物23是一个潜在的秋水仙碱替代物，其相关的测试数据均优于秋水仙碱，可以为以后的药物研发打下良好的基础。.以上的相关工作已发表于国际顶尖的化学期刊Chemical Science(影响因子：8.7)和Organic Letters (影响因子：6.6)。