新型HIV膜融合抑制剂的作用机制及优化

T20 (Enfuvirtide) is the only HIV fusion inhibitor approved for clinical use, but its low genetic barrier to drug-resistance and high-cost production significantly limit the application. Thus, it is highly important to explore the mechanism of HIV membrane fusion and to develop novel HIV fusion inhibitors. Based on our recent discoveries on the structure and function of the HIV fusion protein gp41, we designed a 23-amino acid potent anti-HIV peptide named HP23, breaking the bottleneck to develop such short peptides with high anti-HIV activity. The aims of this proposal are to understand the antiviral mechanism of HP23 and to establish short peptide-based strategies for designing and optimizing HIV fusion inhibitors. Specifically, we will systemically study HP23 on its antiviral spectrum, the effect of the vial fusion capacity, the interaction with the viral target site as well as its structural basis. The data will provide important information for developing new anti-HIV drugs and for understanding the mechanism of HIV infection.

T20（恩夫韦肽）是目前唯一临床应用的HIV膜融合抑制剂，但其耐药性及成本问题极大地限制了它的广泛使用。深入研究HIV包膜蛋白介导的膜融合机制并据此研发新一代抗病毒药物成为当前的国际热点领域。基于我们最近对HIV融合蛋白gp41结构与功能的新发现，我们设计出一个长度仅为23氨基酸残基的高活性抗病毒多肽（命名为HP23），突破了长期以来认为如此短小线性多肽难有理想抗HIV活性的束缚。本课题以HP23为模型，通过系统研究其抑制各种亚型及耐药性HIV毒株的能力、抗病毒活性与病毒膜融合能力的关系、与药物靶点的相互作用以及结构生物学基础等几个方面，以揭示HP23抗病毒的分子机理。根据获得的结构与功能信息，提出基于短小多肽进行HIV膜融合抑制剂设计和优化的策略。本研究不但为进一步开发抗HIV药物奠定基础，也有助于对HIV感染机制的深入理解。

基于我们对HIV融合蛋白gp41结构与功能的新发现，我们前期设计出一个长度仅为23氨基酸残基的高活性抗病毒多肽（命名为HP23），突破了长期以来认为如此短小的线性多肽难有理想抗HIV活性的理论束缚。本课题从HP23抗病毒活性的广谱性及其与病毒膜融合能力的相关性、HP23与靶点的相互作用、HP23自身及其与靶序列复合物的结构生物学基础等几个方面进行了深入系统的研究，揭示了HP23抗病毒的分子机理，并根据获得的结构与功能信息提出了基于短小多肽进行HIV膜融合抑制剂设计和优化的策略。我们对HP23进行了深度优化，包括多肽序列和脂肪链修饰，从而获得抗病毒活性更高、结构更加稳定的2P23、LP-11和LP-19。同时，我们对短肽抑制剂的耐药途径和机制进行了系统研究，提出了HIV膜融合抑制剂耐药的三个模式。最后，我们设计出基于脂肽的多个新型HIV膜融合抑制剂，包括LP-46，LP-50，LP-51，LP-52和LP-80等，它们对HIV-1、HIV-2和SIV都具有极高的抗病毒活性,在恒河猴感染模型具有极高的治疗效果。研究成果对探索HIV包膜蛋白的结构与功能、膜融合机制以及研发新型艾滋病药物都具有重要的科学意义和应用价值。基于本课题的研究成果在国际著名期刊发表学术论文15篇，申请发明专利4项。