天麻素在动脉粥样硬化治疗中的信号调控机制

Gastrodin has gained attention as potential anti-inflammatory agents. but its role and signal transduction pathway in anti-pathogenesis of atherosclerosis (AS) have remained unexplored. By using the AS models of apolipoprotein E-deficient (ApoE-/-) mice and New Zealand white rabbit which were established with high lipid diet, monocyte-derived macrophages, vascular endothelial cells and vascular smooth muscle cells, we arrange to investigate: (1) The therapeutic role of gastrodin in AS; (2) Effects of gastrodin on signal transduction pathways which play a crucial role in determinating the pathogenesis of AS such as phosphoinositide 3-kinase (PI3-K)/protein kinase B(PKB)/ mammalian target of rapamycin (mTOR) signal pathway; Toll-like recetpors (TLRs)/mitogen-activated protein kinases (MAPKs) and TLRs/nuclear factor-κB (NF-κB) signal pathway; The tumor suppressor kinase LKB1 / AMP-activated protein kinase (AMPK)/ a mammalian ortholog of Sir2 (SIRT1) signal pathway. Taking together, the research arrange to study the role and signal transduction pathway of gastrodin in pathogenesis of AS at molecular, cellular and individual levels in order to provide new evidences for treatment of AS.

前期研究表明：天麻素对动脉粥样硬化(AS)病理进程有一定的调控作用，但天麻素对AS病理发展过程中密切相关的关键信号通路、中心靶蛋白的调控机制尚不完全清楚。本课题拟通过高脂诱导的载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)AS小鼠模型与高脂诱导的新西兰兔AS动物模型，单核-巨噬细胞系、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞等细胞模型。研究：(1)天麻素抑制动脉粥样硬化病理进程中的保护作用；(2)天麻素对动脉粥样硬化病理过程中密切相关的关键信号通路如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路、Toll样受体/有丝分裂原活化蛋白激酶信号与核因子-κB信号通路、肿瘤抑制基因激酶LKB1/AMP活化蛋白激酶/Sir2哺乳动物同源物信号通路的调控作用。本研究从分子、细胞及整体层面探讨天麻素在AS病理发展过程中的作用及其信号机制，研究开拓AS治疗的未知领域，为临床应用天麻素治疗AS提供新的分子机制。

本研究针对天麻素在动脉粥样硬化病理生理发生、发展过程中的保护作用，从广度和深度两方面展开系统性探索，并且取得了一些较好的研究成果。完成的研究工作如下：① 研究动脉粥样硬化疾病病理发生和发展过程中天麻素对泡沫细胞的形成及泡沫细胞生存的影响。研究结果揭示了天麻素通过AMPK-FoxO1-TFEB信号轴和GSK3β-TFEB信号轴诱导巨噬细胞的溶酶体生物发生，增强巨噬细胞的自噬活性，阻止泡沫细胞的形成。另外，研究结果也揭示了天麻素通过TLR9/myd88信号途径抑制内质网应激，阻止泡沫细胞的凋亡。② 探索天麻素在心脏微血管损伤中心肌微血管内皮功能障碍的保护作用及其信号机制。通过构建缺氧/复氧和心脏微血管损伤体内外模型，证实了天麻素可明显抑制内皮细胞诱导焦亡蛋白GSDMD的表达，同时可下调 NLRP3、caspase-1和IL-1β的表达。表明天麻素可通过抑制 NLRP3/caspase-1信号通路，抑制心脏微血管损伤诱导的微血管内皮细胞焦亡和心肌组织焦亡。③ 开展了天麻素缓释聚氨酯小直径血管支架的研究。研究结果揭示2Gastrodin/PU薄膜相互贯通的多孔结构，利于细胞生长浸润；具有优良的力学性能、亲水性、降解率和Gastrodin缓释能力；此外，还具有良好的抗凝血、抗炎性和促血管生成特征，有望用于制备小直径血管支架，在血管组织工程方面具有潜在的应用前景。本研究探讨了天麻素在动脉粥样硬化病理生理发生、发展过程中的保护作用以及信号转导机制，为天麻素在心血管的保护作用提供新的细胞分子生物学依据，以及为进一步拓展云南优势特色天然药物新用途提供坚实的理论依据。