双功能新型PARP-1抑制剂的设计、合成与构效关系及作用机理研究

PARP-1抑制剂通过合成致死作用原理来导致肿瘤细胞死亡。因此，最近PARP-1抑制剂在临床试验上治疗癌症的效果得到验证后，立即引起注意！在机理上，PARP-1的功能之一是参与DNA修复。PARP-1抑制剂对作用于DNA的抗癌药物及某些治疗方法有增效作用。但是，未见PARP-1抑制剂和HDAC抑制剂联合用药的报道。而HDAC的功能之一是参与染色质重组。本项目拟寻找具有参与DNA修复及参与染色质重组双重功能的抑制剂，然后研究其对抑制肿瘤细胞生长的影响及相关机理、研究其对作用于DNA的抗癌药物是否有增敏作用。本项目的前期研究已经进行了大量的计算机模拟、设计合成了能够同时抑制PARP-1和HDAC的抑制剂。本项目一旦获得资助，将能较快获得重要进展。研究结果将对进一步认识PARP-1和HDAC及其在肿瘤生长与凋亡中的作用、丰富抗癌药物的研究方法等均有重要意义。本项目的目标化合物将具有自主知识产权。

项目背景.PARP1抑制剂通过合成致死作用原理来导致肿瘤细胞死亡。在机理上，PARP1的功能之一是参与DNA修复。PARP1抑制剂对作用于DNA的抗癌药物及治疗方法有增效作用。但是，未见PARP1抑制剂和HDAC抑制剂联合用药的报道。而HDAC的功能之一是参与染色质重组。本项目拟寻找具有参与DNA修复及参与染色质重组双重功能的抑制剂，然后研究其对抑制肿瘤细胞生长的影响。.主要研究内容.本项目的前期研究已经进行了大量的计算机模拟研究、设计合成了能够同时抑制PARP1和HDAC的抑制剂。研究相关衍生物对肿瘤生长抑制方面的活性，探索可能的协同作用。从而丰富抗癌药物的研究方法等均有重要意义。.重要结果.1）初步探索了PARP1和HDAC的双功能抑制剂的设计原理及合成方法.本项目先后设计合成了6个系列近150多个目标化合物。大多数目标化合物为通过多步反应获得。对构效关系进行了较系统的探索。丰富设计方法与相关目标化合物的合成方法。.2）证实了PARP1和HDAC的双功能抑制剂存在协同作用的。.经过酶性与细胞活性等多方面验证，PARP1和HDAC的双功能抑制剂存在协同作用。为寻找低毒高效、并且抗耐药的抗癌药物提供了多一种选择。.3）获得了多个具有开发良好前景的先导化合物.在6个不同系列的衍生物中，至少有两个系列的衍生物发现了肿瘤细胞生长抑制活性较强的化合物。目前，构效关系及专利申请中在同时进行中。.科学意义.初步发现了PARP1和HDAC的双功能抑制剂存在协同作用；丰富了PARP1和HDAC的双功能抑制剂的设计方法与合成方法；获得了多个先导化合物，为进一步研究打下了基础。