小分子介导的免疫与化疗抗肿瘤药物研究

FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) and JAK2 (Janus kinase 2) play an important role in the cancer cell proliferation especially in AML (Acute myeloid leukemia), while PML/PARa (promyelocytic leukaemia–retinoic acid-related receptor-α), and AML-ETO (-Eight-twenty one oncoprotein) mainly involved in cancer cell differentiation. It was reported that PML/PARa AML-ETO could be down-regulated by HDAC inhibitors. Thus a great attention has been attracted from both industry and academy in order to discover novel and potent inhibitors against these receptors. ALK-5 may be a tumor suppressor in the early stage of the tumor formation, but, paradoxically, it enhances tumor growth and metastasis in the late stages of cancer progression. It was demonstrated that the inhibition of ALK-5 resulted in activation of a series of T-cells, which in turn mediate antitumor immune responses. Thus, a multi-kinase (as above) inhibitor with HDAC inhibitory activities might exert a combination effect in the cancer treatment, chemotherapy and immunotherapy (chemo-immunotherapy). Our previous study revealed that NFY-065, a novel macrocyclic compound, exhibited potent enzymatic inhibitory activities against FLT3、JAK2、ALK-5 and HDAC. A thorough survey of literature indicated that there was no report oriented to target this group of enzymes. Thus, we propose to undertake the design, synthesis of multi-kinase inhibitors with HDAC inhibitory activities, in order to explore the potential application of this novel chemoimmunotherapy approach in the cancer treatment based on small molecules.

FLT3与JAK2在AML的发生与发展中对细胞增殖和生存起到重要作用，而HDAC通过染色体调控，阻止癌细胞的分化或者调亡。FLT3、JKA2和HDAC成为了肿瘤药物研发的重要靶点。ALK5在肿瘤早期形成中可能有一定的抑制作用，但在肿瘤的发展、转移过程中，ALK-5则是促进肿瘤细胞逃逸免调控。文献报道，ALK-5抑制剂能够在抑制TGFß 介导的抑制肿瘤浸润淋巴细胞、激活一系列T-细胞，实现肿瘤的免疫治疗。本项目拟设计合成筛选具有HDAC抑制活性的多靶点激酶抑制剂，通过抑制FLT3、JKA2和HDAC，实现提高对肿瘤细胞抑制活性；同时通过抑制ALK-5，诱导体内抗肿瘤免疫应答，期待实现肿瘤的化疗与免疫的有机结合。前期研究显示，本项目的大环类化合物合适用来设计述多靶点的抑制剂。本项目研究对丰富肿瘤的治疗方法、特别是肿瘤的化疗与免疫有机结合方面有重要意义。本项目的目标化合物具有自主知识产权。

根据工作计划，主要包括：2016年1月-2016年12月， 完成本项目大环衍生物结合的计算机工作模型，寻找相互作用的特征，以指导目标化合物的分子设计；2017年1月-2017年12月， 完成合成路线的确定，完成酶活性、肿瘤细胞抑制活性的测试方法的建立; 2018年1月-2018年12月， 继续合成新的目标化合物，探索ALK-5抑制研究以及所引起的细胞与生物因子变化研究，开展构效关系研究; 2019年1月-2019年12月，继续完成动物模型上抗肿瘤活性实验， 开展免疫应答研究： ALK-5抑制引起的包括T-细胞、B-细胞、NK-细胞等细胞在内的激活状况。最后，建立起相关专利墙 (Patent Wall) 的建立。目前，总体上按照计划执行。尤为重要的是ALK-5抑制引起的包括T-细胞、B-细胞、NK-细胞等细胞在内的激活状况,也取得了进展。.如前述，在经费紧张的情况下，调动所有资源认真开展相关研究，使得相关研究大致上按照计划执行。建立了相关的计算机相互作用关系模型，摸索并且设计出了同时具有介导的免疫作用又具有阻断肿瘤细胞信号转导（即同时具有抑制FLT3和HDAC） 的小分子衍生物。肿瘤细胞水平的研究表明，相关化合物具有抑制细胞生长的作用。先导化合物的结构优化也已经开展。研究表明，这类化合物研究具有ALK-5抑制活性。我们同时对T-细胞、B-细胞、NK-细胞等细胞在内的激活状况,也进行了研究，取得了初步的进展。目前，已经申请临时专利： 国内和国际专利