新型抗癌双核钒配合物的设计、合成及构效关系研究

本项目以拓扑异构酶I（Topo I）为靶点，以寻找新结构类型抗癌先导化合物为目标，突破基于喜树碱类化合物构效关系设计Topo I抑制剂使其成为抗癌药物的束缚，通过对配体的设计和剪裁，并应用现代配位化学合成技术手段，定向合成一系列具有抑制Topo I活性的新型草酰胺桥联双核钒配合物，测定这些配合物的结构；研究它们对Topo I的抑制作用，考察抗癌活性及毒性，剖析抗癌作用机理。在深入、系统地研究桥基配体和金属离子的协调效应以及分子结构对Topo I抑制作用和抗癌活性影响的基础上，探讨构效关系，从中筛选出毒副作用小、活性强和选择性高的抗癌双核钒配合物。课题处于生命科学与化学科学的交汇点，具有前沿性和挑战性。该项目的实施与完成，不仅可为靶向Topo I新结构类型抗癌药物的合理设计提供理论依据，而且开辟了抗癌金属配合物研究的新途径；其研究成果具有重要的理论意义和潜在应用前景。

拓扑异构酶是一类广泛存在于生物体内、能引起DNA拓扑异构反应的关键性酶，在DNA的复制、重组、转录和装配等过程中起着重要作用，是一种重要的抗癌药物靶点。靶向Topo I新结构类型抗癌药物的设计、合成及构效关系研究已成为极富挑战性的前沿课题。针对目前大多数Topo I抑制剂存在结构复杂、特异性不高、毒性较大以及存在耐药性等缺点，本项目以Topo I为靶点，以寻找新结构类型抗癌先导化合物为目标，突破基于喜树碱类化合物构效关系设计Topo I抑制剂使其成为抗癌药物的束缚，基于草酰胺类化合物的有效桥联功能和潜在的生物活性，通过对草酰胺类化合物的设计和剪裁，合成了对称和不对称两大类N,N’-双取代草酰胺桥基配体；应用现代配位化学合成技术手段，定向合成和表征了一百多种桥联配合物，并用X-单晶衍射测定和解析了64种桥联配合物的晶体结构，揭示了配合物体系中氢键和各种堆积等弱相互作用对构筑超分子的影响，这些化合物均为国际同类化合物的首例；从理论和实验两方面系统研究了桥联配合物与DNA和蛋白质的相互作用规律，发现多核配合物的核种、桥基和端基配体对DNA非共价作用具有调控作用，为寻找以DNA和蛋白质为靶标的新型无机药物提供了重要的依据；从细胞和动物水平上系统研究了这些配合物对Topo I的抑制作用和抗癌活性；通过对其结构和抑制Topo I活性及抗癌活性的对比分析，探讨了此类化合物的构效关系；首次发现4个双核钒(II)和2个双核铜(II)配合物具有抑制Topo I活性和抗癌活性，其中，活性最好的双核钒配合物对Topo I的半数抑制浓度(IC50)为5.8 μM，其作用强于羟基喜树碱(OPT), 为以Topo I为靶点的抗癌药物研究提供了新结构类型的先导化合物。 .研究工作已在SCI收录的学术刊物上发表论文34篇，为高效、低毒和选择性好的无机抗癌药物的设计和合成提供了新思路和重要的指导性信息。