痴呆症发生风险分层的免疫球蛋白G N-糖基组生物标志物筛选

Dementia is the main cause of human disability. Ageing is the largest risk factor of dementia; however modifiable factors including diabetes, hyperlipidemia, high blood pressure, alcohol drinking and smoking can explain up to 30% risk of dementia. Glycosylation is the most common post-translational modification of eukaryotic cells, with almost all mature membrane proteins and secretory proteins are of glycan structures. We previously demonstrated that the plasma N- glycan profile is associated with metabolic syndrome, and immunoglobulin G (IgG) N-glycome is associated with obesity, diabetes, hypertension, hyperlipidemia, ischemic stroke and Parkinson's disease. In view of the direct regulation of IgG N- glycosylation on the inflammatory and anti-inflammatory balance, we hypothesized that the abnormal glycosylation of IgG occurs in the early stage of dementia, which leads to the imbalance of inflammatory homeostasis and finally contribute to the onset of dementia. This study is to explore the association between IgG N-glycome and dementia in a case-control study and a prospective cohort study. In addition, based on a retrospective analysis of randomized controlled trials, we attempt to investigate whether the decrease on blood pressure, fast blood glucose and lipids affect the level of IgG N-glycome. This study will screen the glycan biomarkers for dementia, verify the causal relationship between IgG N-glycosylation and the risk factors of dementia, so as to provide research ideas for the prevention and treatment of dementia.

痴呆症是致残的主要原因。老龄是痴呆症最大且不可改变的危险因素，但30%的痴呆症风险可归因于糖尿病、高血脂、高血压、饮酒和吸烟等可干预的血管危险因素。糖基化是最普遍的蛋白翻译后修饰，几乎所有膜蛋白和分泌蛋白都包含糖基结构。前期研究发现血浆N-糖基谱与代谢综合征关联，IgG N-糖基谱与生物年龄、糖尿病、高血压、高血脂、缺血性脑卒中及帕金森症关联。鉴于IgG N-糖基化直接调控炎症-抗炎平衡而血管炎症是痴呆症的早期事件，我们假设IgG N-糖基化异常发生在痴呆症出现之前，破坏炎症-抗炎平衡，导致痴呆症发生。本研究拟在病例对照研究和前瞻性队列研究中探索IgG N-糖基组与痴呆症发生的关联，借助随机对照试验回顾性地分析血压、血糖和血脂等血管危险因素改变对IgG N-糖基谱的影响。本研究将筛选痴呆症发生的糖基标志物，推断IgG糖基化与痴呆症可干预危险因素的因果关联，为痴呆症的预防和治疗提供研究基础。

糖基化是最普遍也是最重要的蛋白质翻译后修饰，我们前期研究发现其与代谢综合症、缺血性脑卒中和炎症性疾病关联。本研究主要研究老年痴呆症的糖基组学，采用高通量糖基组检测技术检测并获得了我国汉族人群痴呆症、轻度认知功能障碍和认知功能正常人群的 IgG N-糖基组的基本特征，以及痴呆症、轻度认知功能障碍和认知功能正常人群的血浆 IgG N-糖基组水平与炎症因子的变化关系。并从遗传角度探究 IgG N-糖基组与痴呆症（阿尔兹海默症和血管性痴呆）之间的因果关联。在随机对照研究中通过改变生活方式对受试者进行干预，观察生活方式改变对 IgG N-糖基组的影响。研究首次发现：（1）血浆 IgG N-糖基水平与痴呆症和轻度认知功能障碍之间的关联具有统计学意义，且痴呆症人群糖基组水平变化更明显，表明在认知功能受损的早期（即轻度认知功能障碍）阶段就已经发生糖基组水平的变化，且随着症状加重，糖基化修饰水平变化更明显，这与 IgG N-糖基化异常修饰导致机体抗炎-促炎失平衡而参与痴呆的发病机制有关。研究中筛选的IgG N-糖基指标有潜力成为痴呆神经退行性过程风险评估的潜在新生物标志物；（2）IgG N-糖基组与抗炎因子和促炎因子均存在关联，提示 IgG N-糖基化异常修饰可能通过影响机体炎症稳态，进而影响疾病的发生发展；（3）清除混杂偏倚和反向因果关系影响，采用孟德尔随机化方法未发现 IgG N-糖基与阿尔茨海默病以及血管性痴呆风险之间存在因果关联，提示有必要在大规模的 GWAS 数据中进一步验证；（4）采用随机对照研究未发现生活方式改变能够对IgG N-糖基组水平产生影响（未达到统计学差异），可能是由于随机对照试验受试者退出和脱落导致纳入分析的样本量较小所致，我们后续在大样本中进行进一步验证和探讨。本研究筛选了反应认知功能受损和痴呆症的糖基生物标志物，并基于常规指标、炎症因子和糖基指标，建立了痴呆症、认知功能受损和健康对照的判别模型。本研究发现的痴呆症发生的糖基标志物将为痴呆症的预防和治疗提供研究基础，并为未来开展疾病的个体化诊疗提供新的科学依据和思路方向。