血浆糖基组在2型糖尿病早期预测中的意义及糖基组学关联研究

The global epidemic of type 2 diabetes (T2DM) is a major public health problem of 21st century and the fifth leading cause of death worldwide. Substantial evidence suggests that T2DM is a multifactorial disease with a strong genetic component (the general estimates of heritability of T2DM is 0.49); however, common variants discovered in linkage and candidate gene association studies and Genome-Wide Association Study (GWAS) explain only a small fraction of the heritable component of T2D risk, and these studies have not pinpointed with certainty the causal variants at the associated loci. With the support of Youth Science Foundation of NSFC, we carried out a case-control study and a before-after study in the same patients, and showed several glycans are associated with T2DM (or fasting glucose). Glycans is relatively stable in a certain period of time and health status, and thus make it to be suitable intermediate phenotypes in exploring genetic mechanism of T2DM. On the basis of the preliminary studies, we aim to: 1) expand research cohort and continue the ongoing follow-up, 2) investigate the differences of plasma Glycome and IgG Glycome of the sustained healthy and the healthy who developed T2DM after 2 to 3 years of follow-up, to evaluate the pre-diagnostic significance of plasma glycans and immunoglobulin G (IgG) glycans in the early of T2DM; 3) carry out a Glycome-Genome Association Study to explore the genetic loci associated with glycosylation using the intermediate phenotype strategy (Glycans is quantitative traits, thereby Glycome-Genome Association Study is of higher power of test and need a smaller sample size, compared to GWAS) and verify these candidate genetic locus in a Case-cohort study (new case in follow-up as case).

2型糖尿病（T2DM）是21世纪重大的公共卫生问题之一，列世界死因第五位。T2DM是由遗传和环境相互作用导致的复杂疾病，其广义遗传力为0.49；但是候选基因策略和全基因关联研究（GWAS）筛选的基因位点仅能解释部分遗传效应。在青年科学基金的支持下，我们发现10个与T2DM（或空腹血糖）相关联的糖基标志物和1个T2DM预测的独立标志物；鉴于糖基在一定时期和健康状态下相对稳定，因此其可作为T2DM遗传机制研究的中间表型。本研究拟继续扩大研究队列并作持续随访，分析持续健康者与T2DM发病前血浆糖基和（包括IgG糖基）的动态变化，评估血浆糖基组及IgG糖基组在T2DM早期预测中的作用；同时我们还将基于中间表型策略开展糖基组-全基因组关联研究（由于糖基组是数量性状，因此相比GWAS检验效能更高样本需要更少），探索与蛋白质糖基化关联的遗传位点，从基因组到糖基组更趋近于揭示T2DM发生发展的遗传基础。

解析中国汉族人群IgG N-糖基化水平与空腹血糖水平和2型糖尿病相关体检指标的关联，有利于为2型糖尿病早期预测和预防提供新思路。同时通过糖尿病中间表型（血浆N-糖基组，IgG N-糖基组）与基因组变异的关联研究，探索N-糖基、IgG N-糖基的遗传机制。本研究在前期小人群纵向研究的基础上进一步扩展包含一般人群信息和体检信息的健康人队列（奇数年3000人，偶数年6000人）。于2014-2017年完成了连续3年随访，共收集血液样本（血浆、血清、血细胞）共计15000份左右。在队列研究中研究血浆N-糖基组与IgG N-糖基组改变在2型糖尿病的早期诊断价值；通过糖尿病中间表型（血浆N-糖基组与血浆IgG N-糖基组）与基因组关联研究，筛选了糖基化相关候选SNP。结果发现：1)在不同糖代谢状态中（正常血糖组、糖尿病前期组和糖尿病组），共有12个IgG N-糖基结构有显著差异，T2DM患者血浆IgG N-糖基中的二分支结构和唾液酸化水平较高。2)典型相关分析显示半乳糖基化水平越低，T2DM患病危险因素越多。3）最优判别模型为IgG N-糖基指标对空腹血糖上升的决策树模型，其总符合率、灵敏度和特异度分别达到85.00%、94.51%和72.46%。4）新发现人染色体4q35.2, 9q32, 10p12.33, 19q13.32 与 21q22.3的9个SNP位点与血糖变动及其中间表型相关联。本项目发现血浆IgG N-糖基指标与空腹血糖水平、2型糖尿病相关体检指标及其改变值显著相关性，并可以有效预测空腹血糖的升高。IgG N-糖基化与遗传因素及环境因素的关联，有利于解析血糖调控的分子遗传基础，为2型糖尿病的预防和治疗提供基础。.在项目支持下，共发表论文27篇，其中24篇被SCI收录，8篇SCI文章为本项目的第一标注；参与国内学术交流14人次（其中大会报告6人次），参与国际交流3人次（大会报告1次，墙报2人次），培养研究生4名（于鑫玮、ANDREA KATHERINE VERONICA、封磊、饶平），完成研究预定的目标。