免疫球蛋白G N-糖基化与系统性红斑狼疮发病及病程的关联

Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease with high mortality and poor prognosis. No target prevention or treatment of SLE has been developed. Glycosylation is the most complex and common post-translational modification of proteins, and more than half of all mammalian proteins are glycosylated. The glycosylation of IgG mediates the effector function of IgG, hence IgG glycosylation involves in inflammatory and autoimmune diseases. We for the first time reported the glycome profile of plasma total protein and IgG in Chinese Han population; we also demonstrated the association between IgG N-glycosylation and aging, metabolic syndrome, hypertension, rheumatoid arthritis, Parkinson’s disease and SLE. This study aims to infer the causal association between IgG N-glycans and incidence of SLE in a case-control study based on Mendelian randomization approach, and to investigate the variations of IgG N-glycans in different statues (active and remission states) of SLE in a case-cohort study. The study will identify the causal-effect relationship between IgG N-glycans and SLE. In addition, the study will screen the specific IgG glycans differed in active and remission states of SLE and set up a predicating model for the active of SLE, and will benefit to further understand the pathological mechanism of SLE and provide the potential targets for the treatment and prevention of SLE.

系统性红斑狼疮（SLE）是一种典型的自身免疫性疾病，病死率高且易复发，目前尚无特异预防和治疗措施。糖基化是最复杂、最普遍的蛋白质翻译后修饰，超过一半的哺乳动物蛋白存在糖基结构。项目组首次报导中国人血浆总蛋白及IgG N-糖基谱，发现IgG N-糖基与代谢综合征、高血压、帕金森症、类风湿性关节炎及SLE关联。IgG糖基化可以调控炎症效应，而炎症异常增强则导致自身免疫病发生，因此IgG糖基异常可能是SLE发生或复发的驱动因素。本研究拟在病例对照研究中调查影响IgG N-糖基水平的候选基因变异、IgG N-糖基水平及SLE发生的相互关联，采用孟德尔随机化方法进行因果推断；同时在病例队列研究中分析IgG N-糖基在SLE不同病程的变化，筛选与SLE复发关联的分子标志物，并建立包含糖基标志物的SLE复发预测模型。本研究将推断IgG N-糖基与SLE的因果效应，为SLE精准预防及靶向治疗提供科学依据。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种严重的自身免疫性疾病，病死率高且易复发，目前尚无特异预防和治疗措施。糖基化是重要的蛋白质翻译后修饰，对维持蛋白质的正常结构和功能具有重要的调节作用。课题组围绕免疫球蛋白G（IgG） N-糖基修饰与SLE发病关系，以及对病程进展的调节作用开展了下列研究：（1）通过病例对照研究，比较分析了350例SLE患者和375例对照的血浆IgG N-糖基的特征。采用超高液相色谱（UPLC）检测了研究对象的糖基组分含量，发现GP17、GP21 和 GP24等糖基组分在SLE患者血浆水平升高，GP9和GP23水平降低，从群体的角度初步获得了糖基与SLE之间关联数据。（2）分析了IgG N-糖基修饰在SLE发病中的作用和主要调控通路。发现IgG N-糖基水平的变化与CRP、TNF-α、IL-4和IL-10等炎症因子表达相关，SLE患者体内半乳糖基和唾液酸的缺失，以及二等分乙酰葡萄胺糖基的增加促进患者的炎症反应，这可能是IgG N-糖基修饰调控SLE的主要机制。（3）通过对SLE病例的随访，分析了IgG N-糖基修饰与SLE复发的关联。筛选了与SLE复发关联的糖基分子标志物，对比分析了影响SLE复发的主要危险因素（包括人口学因素、临床检查指标、临床症状、IgG N-糖基指标、外源性接触因素等），发现糖基GP17水平增高、SLEDAI评分增大、关节痛可作为预测SLE复发的重要指标。（4）构建了SLE复发的预测模型。利用随访数据构建了联合临床检查指标、IgG N-糖基指标和临床症状的SLE复发预测模型，结合糖基指标构建的模型对SLE复发的预测价值高于预测模型。