基于螯合作用机理的新型HIV-1整合酶抑制剂的设计和结构功能研究

本研究计划以HIV-1整合酶为抗病毒药物设计的靶标,根据整合酶的作用机理 - - - 二价金属离子作为辅因子参与整合酶催化的病毒DNA 3'-切断和链转移两个步骤，以我们课题组发现的新结构螯合抑制剂LNZ-90为出发点，参照整合酶活性中心的结构特点，合理设计基于3-羟基水杨酰胺核心结构的聚焦型化合物库开展构效关系研究，通过药效团探索和结构优化，进一步提高活性、增强3'-切断反应的抑制选择性,揭示这类新型螯合抑制剂与整合酶-病毒DNA-宿主DNA相互作用的结构特征，为发展第二代整合酶抑制剂提供新颖有前景的先导化合物和药效团模式。首次提出同时抑制3'-切断和链转移的螯合抑制剂概念,并尝试通过改变酰胺区域疏水基团的结构以及通过二聚体化抑制剂来增强3'-切断反应的选择性抑制,揭示尚不清楚的整合酶催化3'-切断反应的结构因素，具有创新意义。

HIV-1整合酶催化病毒DNA插入宿主细胞染色体，是一个临床有效的抗病毒药物靶标。但目前的整合酶抑制剂均靶向酶的催化核心，已诱导病毒产生交叉抗药性。本研究计划从整合酶与金属辅因子的结合、整合酶的二聚化以及整合酶与细胞因子LEDGF/p75的相互作用多位点入手，以本课题组发现的螯合抑制剂3-羟基水杨酰胺结构为核心结构，运用基于药效团的聚焦型化合物库、生物电子等排体替换以及稳定alfa-螺旋二级结构的装订肽等策略，获得了磺酰氨取代水杨酰胺、8-羟基萘啶酰胺-7-酰胺、3-羟基-2-吡啶甲酰胺、1H-咪唑-4,5-二羰基及全碳氢装订肽等多个结构系列的同时靶向整合酶催化核心、整合酶聚合及其与LEDGF/p7相互作用的新型多重抑制剂，揭示了整合酶聚合界面及其与EDGF/p75相互作用界面的结构特征，为设计和发展新机制的第二代整合酶抑制剂作为抗病毒药物提供了新颖有效的先导化合物结构和药效团模式。本研究项目所取得的阶段性成果申请了2项中国发明专利，作为通讯作者发表了两篇Journal of Medicinal Chemistry (2012, 55, 9492-9509；2013, 56, 5601-5612)，两篇Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011, 19, 4935-4952; 2013, 21, 5963-5972), 一篇Chemical Communications (2013, 49, 5313-5315), 和一篇Organic &. Biomolecular Chemistry (2012, 10, 1239-1245), 培养了3名博士。