HIV-1整合酶抑制剂作用机理及计算机辅助新型抑制剂设计研究

HIV-1整合酶负责将病毒DNA插入人体染色体，为病毒复制的关键环节，该酶在人体内没有细胞类似物，因而是治疗艾滋病的理想靶标。但至今只有2个二酮酸类抑制剂进入临床试验，如何快速有效地寻找新型抑制剂已成为当务之急。目前的计算机辅助研究中，有三个关键因素没有受到足够的考虑：病毒DNA的存在对配体结合的影响；二价金属阳离子对配体结合的影响；活性位点的柔性构象对配体结合的影响。本研究拟在本人前期工作的基础上，充分考虑上述三个因素的影响，构建病毒DNA及金属阳离子与整合酶催化核心区的结合模型，并据此对已知抑制剂与整合酶的相互作用机理进行深入研究，然后基于机理对商用数据库和虚拟组合化学库进行高通量虚拟筛选，并购买和合成化合物进行分子水平和细胞水平的药理测试。本项目的实施将探索抗艾滋病药物设计的新思路，同时期待发现具有自主知识产权的结构新颖的整合酶抑制剂，具有重要的科学意义和广阔的应用前景。