基于芳基beta-二酮酸结构的新型PTP1B抑制剂的发现和结构功能研究

本研究计划以胰岛素和瘦蛋白信号传导通路中的负调控因子- - -蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）为抗糖尿病药物设计的新靶标，以我们课题组发现的新结构新作用模式的小分子PTP1B抑制剂LZP-25为出发点，根据蛋白作用原理和第二结合位点的结构基础，合理设计基于芳基beta-二酮酸核心结构的聚焦型化合物库，通过药效团探索和结构优化，进一步提高活性、选择性和细胞膜穿透性等关键要素，并通过X-ray晶体衍射技术揭示这类新型小分子抑制剂与PTP1B的新的作用模式，为发展新一类抗糖尿病的化学疗法提供新颖有前景的先导化合物和药效团模式。首次尝试以构像约束Linker连接芳基二酮酸与另一个芳基二酮酸或水杨酸作为双齿PTP1b抑制剂，同时靶向蛋白结合位点（催化核心）和非催化性的第二结合位点，具有创新意义。