疾病相关多肽组装结构及其调控的分子水平研究

多肽分子自组装可以形成多种有序结构，在很多生命过程和疾病的发生、发展中起着关键作用。研究多肽的自组装结构和过程、认识多肽自组装过程中的相互作用本质和协同规律、实现多肽自组装结构和过程的有效调控对于多肽自组装在生物材料、药物输送体系、疾病的预防和诊治等有重要意义。本项目从淀粉样多肽的组装结构的高分辨表征入手，系统研究多肽分子自组装机理和多肽之间的相互作用规律，揭示小分子、设计短肽等对淀粉样多肽的组装结构和组装过程的调控规律，从而实现多肽的可控组装，有效降低致病多肽的细胞毒性和致病性。通过本项目的研究，有望从分子水平上揭示淀粉样多肽的自组装结构的细节、理解其组装过程和调控规律，为与淀粉样多肽聚集有关的疾病预防、药物设计和治疗提供潜在的可行途径。

在项目执行期间，项目组主要研究了一系列探针分子与疾病相关淀粉样多肽聚集体的结合机制（阿尔兹海默症（AD），脊索侧索硬化症（ALS），II型糖尿病相关的人胰淀素(hIAPP)等）。利用扫描隧道显微镜观察了有机分子与多肽分子的共组装结构，发现有机共组装分子对于多肽组装结构的有序性有重要作用，从而为分析多肽淀粉样多肽的核心区域提供了基础，实验结果中发现有机共组装分子还可以进一步调控多肽组装体的平行和反平行二级结构。研究了基底材料晶格对于多肽组装结构的诱导效应，通过对多肽组装结构周期性中微小位移的灵敏检测，分析了多肽分子与石墨表面相互作用。研究了多肽在表面组装构象的多样性，以及多肽序列对组装构象和吸附稳定性的影响，为探索利用扫描隧道显微镜的结构高分辨率进行多肽分子序列分析和识别提供了基础。.在对多肽组装结构进行分子水平的结构调控和分析的基础上，我们还进一步探索了相关的生物效应。发现共组装有机分子可以显著调控Abeta42多肽的聚集动力学特征和细胞毒性，还发现淀粉样多肽核心片段的氨基酸突变能够明显改变TDP-43相关多肽的聚集速度和聚集能力。此外，针对多肽组装结构与分子探针相互作用这一重要内容，我们还探索了探针分子与多肽组装结构的选择性结合位点及作用方式，为深入认识探针分子对淀粉样多肽聚集体的检测机制提供了重要线索。开展了一系列有机小分子的自组装规律，和表面二维化学反应的研究。这些结果有助于帮助高特异性新型探针分子的设计，增进对淀粉样多肽聚集结构形成机制的理解，为进一步探索疾病相关多肽组装结构的生物学效应提供了重要基础，完成了项目计划书的内容。