新型二硫化钼纳米复合结构调控多肽聚集的分子水平研究

Peptide aggregation plays important role in many biological processes, and is also closely related to development of many diseases. Studies on the processes and mechanism of peptide aggregation and for achieving controlled peptide aggregation would shed light on the variety of applications of peptide in diagnostics and treatment of diseases. In this project, based on the novel molybdenum disulfide nanostructures with good biocompatibility and functionality, we will focus on the modulations of aggregation processes of amyloid peptides with nanostructures. Firstly, we will put efforts on the design and synthesis of various nanostructures of molybdenum disulfide; Secondly, we would like to get basic understanding of the interaction mechanisms between nanostructures and peptide; Thirdly, the modulation effects of nanostructures on the aggregation processes of amyloid peptides for reduced cytotoxocity and pathogenicity will be investigated...The aggregation behaviors of amyloid peptide modulated by molybdenum disulfide nanostructures will be explored by transmission electron microscopy (TEM), atomic force microscopy (AFM) and accompanied by other spectroscopic techniques, such as fluorescence spectroscopy and circular dichroism (CD). This project will aim at the molecular level understanding of rule underlying the modulation effects of nanostructures on amyloid peptide aggregation for potential applications in prevention, diagnostics and treatment of amyloid related diseases.

多肽分子聚集在很多生命过程和疾病的发生、发展中起着关键作用。研究多肽聚集的过程和本质、实现对多肽聚集过程的有效调控对于和多肽聚集引起的相关疾病的预防和诊治有重要意义。本项目以生物相容性好、功能性好的新型二硫化钼纳米结构为模型体系，系统研究纳米结构和多肽之间的相互作用，揭示纳米结构对淀粉样多肽聚集过程的调控规律，从而实现多肽聚集的的可控调制，有效降低致病多肽的细胞毒性和致病性。本项目主要采用电子显微技术及原子力显微技术，和其他光谱手段，如荧光光谱、圆二色光谱技术等研究淀粉样多肽聚集行为，以及二硫化钼纳米结构对多肽聚集行为的调控。通过本项目的研究，有望从分子水平上揭示纳米结构调控淀粉样多肽聚集的过程、理解其调控规律，为与淀粉样多肽聚集有关的疾病预防、药物设计和治疗提供新的思路。

我们研究了各种二硫化钼纳米结构、三氧化钼纳米颗粒、槲皮素纳米药物、层状氧化石墨烯纳米复合结构等纳米材料的可控制备，探索了它们对Aβ42多肽聚集的调控，研究发现PVP修饰的MoS2纳米颗粒，可用于抑制Aβ42多肽聚集。MoS2纳米颗粒还能减轻Aβ42多肽诱导的氧化应激以及Aβ42多肽介导的细胞毒性、可以阻断细胞膜上Aβ42原纤维诱导的钙离子通道的形成。我们发现MoS2纳米颗粒具有用于抗淀粉样蛋白相关疾病的多功能治疗剂的潜力；我们通过一步法制备得到了尺寸均一的槲皮素纳米药物颗粒。得到的槲皮素纳米颗粒的溶解度和药物溶出度显著增强。可有效提高槲皮素的生物利用率。槲皮素纳米颗粒能够有效抑制淀粉样蛋白Aβ42的聚集并降低Aβ42介导的活性氧自由基水平，提高神经细胞的存活率；我们还制备了生物相容性好的氧化钼纳米颗粒发现其具有优异的过氧化氢酶和超氧化物歧化酶（SOD）模拟酶活性，可以用于减轻Aβ42介导的氧化应激。此外，氧化钼纳米颗粒可有效抑制Aβ42聚集并使形成的纤维不稳定，最终减轻Aβ42多肽诱导的对神经细胞的毒性；我们还将两种具有近红外光热效应的材料复合在一起，制备了层状二硫化钼/金棒纳米复合材料，具有协同增强的光热转换能力，有效抑制了淀粉样蛋白聚集。总之，具有多功能性的二硫化钼纳米复合材料可以实现对多肽聚集的的可控调制，有效降低了致病多肽Aβ42的细胞毒性和致病性，我们的工作为与淀粉样多肽聚集有关的疾病预防、药物设计和治疗提供了新的思路。完成了项目计划书的内容。项目执行期间在包括Nano Research, ACS Appl.Mater.Interfaces等重要SCI杂志上发表论文25篇（均标注本项目资助），申请相关专利11项，授权专利5项。