非编码核酸分子核糖开关调控功能的物理机制

How biomolecules use physical law to perform their functions is one of the fundemental problems in molecular biophysics. Traditionally the main subject of molecular biophysics is protein because it was generally accepted that various biological processes are accomplished only by proteins. However, one of the recent important discoveries of life science is the finding of noncoding RNA molecules, which also participate various biological activities and are much larger in number than proteins, and so they are called "the dark matter" in life science. Therefore, it is necessary to conduct the research of noncoding RNA biophysics. In this proposal, we hope to do this by focusing on riboswitches, which is a kind of noncoding RNA that can regulate gene espression. Scientists have made a great effort to reveal their three-dimentional structure in order to understand their mechanism of regulation but there is no an unified physical model at present. One of the reasons may be that the regulation functions of riboswitches depend on three-dimensional structure as well as folding dynamics. In this proposal we hope to use molecular modeling methods to investigate the folding dynamics of riboswitches and their interaction with specific ligands based on the knowledge of experimental structures and dynamics and to make progress on the investigation of physical mechanisms of the regulation functions. We hope this will also be helpful to understand the functions of other noncoding RNAs.

生物分子如何利用物理规律来实现它们的功能是分子生物物理学研究的基本问题之一。传统上分子生物物理学的研究对象主要是蛋白质，因为以往认为细胞的各种生物学过程都是由蛋白质来完成的。然而近年发现非编码核糖核酸分子同样参与各种生物学过程，而且数量上远大于蛋白质，被称为生命科学中的"暗物质"，因此有必要开展非编码核糖核酸的生物物理学研究。本项目将针对非编码核糖核酸分子"核糖开关"开展这方面的研究。核糖开关是新发现的一类基因表达调控分子，实验上对其三级结构进行了大量研究，但对其调控机制仍然没有能给出一个确定的物理模型。其原因可能是核糖开关的调控不仅依赖其三维结构，还依赖于其折叠动力学。我们希望基于现有实验给出的核糖开关结构和动力学的信息，利用和发展合适的分子模拟方法研究其折叠以及识别配体的详细过程，建立核糖开关调控的物理模型。该研究也有助于认识其它类型非编码核糖核酸实现其功能的物理机制。

传统上分子生物物理学的研究对象主要是蛋白质，因为以往认为细胞的各种生物学过程都是由蛋白质来完成的。然而现在发现越来越多的非编码核糖核酸分子同样参与各种生物学过程，而且数量上远大于蛋白质，被称为生命科学中的“暗物质”，因此有必要开展非编码核糖核酸的生物物理学研究。本项目针对一类非编码核糖核酸分子“核糖开关”开展了这方面的研究。核糖开关是新发现的一类基因表达调控分子，实验上对其三级结构进行了大量研究，但对其调控机制仍然没有能给出一个确定的物理模型。本项目利用分子模拟方法对两种典型的核糖开关的配体识别和构象调控机制以及金属离子效应进行了深入地研究，发现它们核糖开关自由态可能的构象、配体与核糖开关识别的方式、配体引起核糖开关构象变化的拉链效应以及不同金属离子对核糖开关整体与局部结构的影响，提出了配体对核糖开关进行调控可能的物理机制。研究结果也有助于认识其它类型非编码核糖核酸实现其功能的物理机制。同时，也对相关分子模拟方法进行了研究，提出了非编码核糖核酸的粗粒化模型和加速模拟方法和体内折叠模拟方法，有助于对包含核糖开关的非编码核糖核酸分子结构和动力学的进一步研究。