非编码RNA三级结构理论预测研究

One of the important discoveries in biology is that noncoding RNA can participate in various biological processes. To understand the diverse functions of noncoding RNAs, it is necessary to know their three-dimensional structures. However, it is difficult to measure RNA tertiary structures experimentally at present and so developing computational method to predict RNA tertiary structure is alternative approach. However，due to the limited number of the measured RNA structures and incomplete understanding of the RNA folding mechanism, existing methods of RNA tertiary structure prediction are only applicable to short RNA molecules. Recently we have proposed a novel method of three-dimensional RNA structure prediction, 3dRNA, with accuracy of higher than the existing methods, especially for larger RNA. In this proposal we plan to further improve 3dRNA to increase its accuracy by sampling, theoretical building of RNA templates and evaluation function of RNA tertiary structures and explore the way to treat long RNA molecules and hope it is helpful to the understanding of RNA structure and function.

非编码RNA参与各个层次的生理活动并与多种重大疾病发生密切相关，是近年生物学的一个重大发现。确定RNA原子水平的三维空间结构是认识和理解非编码RNA多样性功能的基础。由于非编码RNA分子易于降解，实验上测定其三维空间结构非常困难，因此发展构建RNA分子三维空间结构的理论方法十分必要。现在已有一些RNA三级结构预测方法，但由于实验测定的非编码RNA三级结构的数目非常有限和RNA折叠机理不十分清楚，这些方法还有很大的局限性，精度还需要提高，特别是还不能预测长非编码RNA的三级结构。本项目组最近发展了一套预测RNA三维空间结构的方法3dRNA，预测精度高于国际上现有的方法，特别是对较长的RNA。本项目拟在此基础上，提出新的思路来解决采样、模板构建和评估函数等关键问题，进一步提高3dRNA预测精度，探索长非编码RNA三级结构的预测，为理解非编码RNA的结构和功能提供帮助。

非编码RNA 在生命的许多过程中起着重要作用。非编码RNA的功能和它们的三维结构RNA紧密相关，因此确定它们的结构对揭示和理解它们的功能十分必要。实验上确定RNA的三维结构还很困难，发展理论方法预测RNA的三维结构是目前解决上述问题的途径之一。目前国际上已有几种常用的预测RNA三维结构的方法，基本上都是采用片段或模块拼装，包括我们提出的3dRNA。这些方法对拓扑复杂和较长的RNA预测准确性仍然比较低。提高它们预测精度需要解决的关键问题，包括二级结构的准确性，与多分枝环匹配的三维模板，残基间三级相互作用和精确的能量函数。 .本项目主要是针对上述前三个问题进行研究，进一步改进和完善我们提出的RNA三维结构预测方法3dRNA。取得的主要成果如下：.（1）.把直接耦合分析(DCA)方法与3dRNA结合，提出了一种新的策略提高3dRNA的预测精度。这种方法基于同源序列中共进化残基的信息推测对应的结构中哪些残基间存在直接相互作用或接触。我们把这种序列共进化信息作为约束，对3dRNA预测结果进行优化，使多分枝环和整体形状更接近天然态，显著提高了3dRNA预测的精度，特别是长RNA, 而且这种策略可以提高其它RNA三维结构预测方法的精度。.（2）.非编码RNA三级结构预测软件3dRNA网页服务器更新到2.0版，功能有非常大的扩充，并被Current Protocols in Bioinformatics 邀请撰写介绍和使用文章。3dRNA v2.0版本改进包括采用了新的整体框架，扩展了 3D 模板库，增加了采样方法，优化方法和打分函数，并且可以选取四种不同类型的预测任务。3dRNA v2.0除了上述数据库和功能的升级外，对假节的预测也采取了新的策略，把假节中的残基对当成约束进行优化来预测假节的结构，克服了用模板预测的局限性。.（3）.扩展到RNA-蛋白质复合物结构预测，包括为其构建网页服务器3dRPC和把3dRNA与其结合解决没有实验单体结构问题。另外我们还发展了一种RNA二级结构预测方法并对金属离子和配体对RNA结构和折叠的影响有了进一步的认识。