细胞内蛋白质折叠物理机制的理论研究

The physical mechanism of protein folding has been one of the fundamental problems of biophysics since the thermodynamic hypothesis of protein folding was proposed. One of the aspects of protein folding mechanism is why a protein can fold into its native state quickly. For in-vitro folding, folding funnel theory has been proposed to explain it. But the environment and manners of in-vivo folding is very different from those of in-vitro folding and so alternative theory needs to be proposed.Recently we studied in-vivo folding of a special protein of alpha structural class and found that the in-vivo folding manner and environment can reduce the sampling conformational space and made the protein fold into its native state. In this project we plan to extend our previous work to other structural classes and study the generality of our conclusions. We also want to improve our simulation model and methods. We hope to understand protein folding mechanism from a new point of view, in particular understand how nature use physical laws to perform their functions.

从1957年提出蛋白质折叠的热力学假说以来，蛋白质折叠的物理机制一直是生物物理学研究的基本问题。其主要内容之一是为什么蛋白质能快速折叠到具有生物学功能的三维结构（天然结构）。对于体外蛋白质折叠，目前有漏斗能量面理论来解释这一问题，但对体内蛋白质折叠，由于其折叠环境和方式的复杂性，目前还没有一个明确的理论。近年来我们针对一种特别的α结构类蛋白研究了其在体内折叠的机制，提出体内折叠方式和环境能够有效地降低该蛋白质搜索的构象空间维数，使其快速折叠到天然结构。由于我们的研究只局限于一种特殊结构类型的蛋白质，结论一般性还需要进一步的证明，因此本申请项目希望在上述基础上拓展研究不同结构类型的蛋白质的体内折叠，证明上述结论是否具有一般性，同时完善研究方法，使其能更好地模拟体内折叠的方式和环境。通过本项目的研究，希望能从一种新的角度认识蛋白质折叠机制，特别是认识自然界如何利用物理规律实现生命过程。

蛋白质折叠的物理机制一直是生物物理学研究的基本问题，其主要内容之一是为什么蛋白质能快速折叠到具有生物学功能的三维结构(天然结构)。原有蛋白质折叠研究主要针对体外折叠，提出了漏斗能量面理论来解释这一问题，但对体内蛋白质折叠，目前还没有一个明确的理论。蛋白质体内折叠指的是新生肽链在核糖体输出通道内边翻译边折叠和释放出通道后的折叠。蛋白质体内折叠的研究主要涉及以下几个问题：蛋白质体内和体外折叠的路径是否不同?如果不同，这些差异是否能够帮助蛋白质更有效折叠? 我们先前采用全原子分子动力学方法研究了一α结构类蛋白的体内折叠机制，提出体内折叠能够有效地减少该蛋白质搜索的构象空间，使其快速折叠到天然结构。由于该研究只局限于一种结构类型的蛋白质，结论一般性还需要进一步的证明。本项目在上述研究基础上改进了蛋白质体内折叠模型，优化了模拟方法，研究了一组不同结构类型蛋白质的体内折叠，进一步证明上述结论，并提出了蛋白质体内折叠的路径调控机制。同时，对RNA折叠模拟做了初步研究。取得的具体进展和成果如下：（1）改进了核糖体输出通道模型和共翻译折叠模拟方法，更符合真实情况；证明了隐含水模型模拟得到的折叠路径与显含水模型基本一致,可以用来进行大规模模拟；计算得到了核糖体输出通道的静电势分布，为以后更真实的蛋白质体内折叠模拟提供基础。(2) 研究了一组不同结构类型蛋白质的体内折叠，发现新生肽链在离开核糖体时比体外折叠形成更多的螺旋和更少的长程残基接触，这可以减少蛋白质搜索的构象空间和避免错误折叠；发现体内和体外折叠的路径总体上一致，但体内折叠可以通过翻译速度调控沿不同路径折叠的概率，即折叠路径调控机制，这为增强蛋白质的有效折叠提供了基础。(3) 揭示了RNA分子折叠过程中碱基配对形成的四种方式，利用深度强化学习给出了RNA二级结构最短折叠路径。该项目的研究提供了一种新的角度认识蛋白质折叠机制。