IKBKE激活IL6介导的炎症相关通路促进神经胶质瘤干细胞样特性的生物学作用与分子机制

Inflammatory factor IL6 regulates cell signaling pathways, which promotes tumor onset and progression via inducing cancer stem cells. Nevertherless, its molecular mechanism remains unclear. Previously, we demonstrated that IKBKE, the regulatory protein of NF-κB pathway( the downstream inflammatory- related pathway of IL6),enhances chemo-resistance in glioma cells （J Pathol，2011）. Recently, pre-study in vitro and vivo showed that IKBKE can increase IL6-induced self-renew and invasion in glioma cells remarkably. Here, we will systematically investigate whether IKBKE maintains activation of JAK2/STAT3 pathway continously and furthermore, plays a vital role in IL6-induced glioma stem cell-like properties as folllows. 1) whether IKBKE targets JAK2 directly and discrupts self-inhibitory effect of JAK2. 2) whether IKBKE upregulates expression of miR-221 directly via activating NF-κB pathway, and subsequently, inhibits SOCS1 and SOCS3, the negative feedback proteins of JAK2/STAT3 pathway. 3) whether IKBKE is essential for maintaining stem cell-like properties in the glioma cells with high inflammatory status. Our project will provide novel basis for seeking the crucial molecular targets which regulate chemo-resistance and invasiveness in cancer.

炎症因子IL6调控的信号网络能诱导肿瘤干细胞从而具有重要的促肿瘤作用，但其分子机制不明。我们已证明IL6下游炎症相关信号通路NF-κB的调节蛋白IKBKE促进胶质瘤细胞对化疗药物耐受（J Pathol，2011）。体内外预实验显示IKBKE显著增强IL6诱导的胶质瘤细胞自我更新和侵袭能力。本项目将系统性探讨IKBKE能否维持JAK2/STAT3通路的持续性激活，从而在IL6诱导胶质瘤干细胞样特性的过程中起关键作用：1）IKBKE能否直接作用于JAK2并解除其自我抑制效应； 2）IKBKE能否通过激活NF-κB通路直接上调miR-221的表达，继而通过后者抑制JAK2/STAT3通路的两个重要负反馈调控蛋白SOCS1和SOCS3； 3）IKBKE是否在高炎性胶质瘤细胞维持干细胞样特性的过程中有不可或缺的作用。本项目希冀为寻找调控肿瘤耐药和侵袭的关键分子靶向提供新颖的依据。

胶质瘤细胞的侵袭性生长是造成胶质瘤三大临床特点的主要原因，且对化疗药物的耐受被认为是胶质瘤治疗失败的主要原因之一。因此，阐明胶质瘤细胞耐药和侵袭的机制，寻找调控耐药和侵袭的关键通路和作用分子，是胶质瘤基础与临床研究中的迫切任务。深入研究胶质瘤发生发展的分子机制，寻找相关信号通路上的治疗靶点，对胶质瘤的诊断、治疗及预后具有重要指导意义。本项目的研究发现了炎症因子TGFβ驱动的转录抑制活性可能打破了IL6/JAK2/STAT3 信号通路的负反馈效应，IL6/JAK2/STAT3通路的过度激活在持续激活性癌基因AKT诱导正常人星形细胞衰老发生和逃逸过程中发挥重要作用，从而参与胶质瘤的发生。针对胶质瘤容易化疗抵抗和高度侵袭性的特点，我们发现了重要促癌蛋白IKBKE在胶质瘤化疗抵抗中的miRNA调控机制以及AKT信号通路在胶质瘤高度侵袭性中异常激活的miRNA调控机制。此外，我们也发现了IL1β、IL6和TNFα等不同炎症因子以及特殊生物学现象（细胞自噬）在维持细胞衰老和促进恶性转化过程中的信号转换机制，以及不同类型肿瘤（如胶质瘤和肺癌中）调控耐药和转移/侵袭的共同机制。这些研究阐明了多条炎症因子与致癌基因各自驱动的促癌通路之间的协作网络，在维持细胞衰老和促进恶性转化以及侵袭耐药等恶性表型中的重要作用，也揭示了多条重要促癌通路异常激活的不同层面的调控机制，为肿瘤特别是胶质瘤和肺癌的靶向治疗提供多个靶点。