迷走神经调控哮喘肺部区域免疫的特点和机制

Asthma, especially refractory asthma with pathologically non-eosinophilic infiltration, is a serious threat to people's lives and health. Our primary experimental data have indicated that airway epithelial cell-derived exosomes may communicate among airway epithelial cells, immune cells, airway rare cells (Tuft and PNECs), and ILC2, inducing airway inflammation dominated by neutrophil/monoctye infiltration. The vagus nerve may regulate the biogenesis and function of airway epithelial cell-derived exosomes through α7 nAChR and neuropeptides, thereby affecting the function of lung macrophages, PNECs, Tuft and ILC2 cells to determine the pathogenesis of asthma. This project will take advantage of the state-of-art technology such as molecular biology, immunology, neurophysiology, transcriptomics, and proteomics to reveal the vagus nerve-regulated characteristics of lung regional immunity，elucidate the neural regulatory mechanism of exosomes in cellular communication, and develop novel theories and therapeutic targets for fighting refractory asthma. The research results will have a significant clinical application value.

支气管哮喘，尤其是病理上以非嗜酸粒细胞浸润为主的难治性哮喘，严重威胁人民的生命健康。我们已有的实验数据表明气道上皮细胞来源的外泌体可能在气道上皮细胞、免疫细胞、气道稀有细胞（Tuft和PNECs）和ILC2间进行通讯，诱发以中性/单核粒细胞为主的气道炎症。迷走神经有可能通过α7 nAChR和神经肽来影响气道上皮细胞来源的外泌体的生成和功能，进而影响肺巨噬细胞、PNECs、Tuft和ILC2细胞的功能来调控哮喘形成。本项目将应用分子生物学、免疫学、神经生理学、转录和蛋白组学等先进手段来深入迷走神经调控哮喘发生的肺部区域免疫特点，阐明神经调控哮喘时外泌体免疫细胞间通讯的分子机制，帮助我们找到参与哮喘发生和修复的新理论和作用靶点，研究成果将具有重大的临床应用价值。

背景：支气管哮喘，尤其是病理上以非嗜酸粒细胞浸润为主的难治性哮喘，严重威胁人民的生命健康。迷走神经通过α7 nAChR和神经肽如何调控哮喘的机制亟待深入。.主要研究内容：1) 气道上皮细胞（AEC）来源OVA-EXO（OAE）影响哮喘发生的分子机制; 2) 激活α7 nAChR 对AEC 来源的OAE 诱发哮喘的影响和机制; 3) 迷走神经调控气道上皮来源OAE 诱发哮喘的机制。.重要结果、关键数据：(1) OAE通过MMP14裂解巨噬细胞CD100 加重气道哮喘炎症(J Cell Mol Med, 2021)；(2) 激活α7nAChR可以抑制自噬体降解等促进EXO生成。其AEC生成的EXO可以抑制OVA诱导哮喘； (3) CGRP可增加结合蛋白、Ras GTPase和肌动蛋白，抑制蛋白的泛素化降解等促进EXO生成。CGRP-EXO减轻papain引起的哮喘；(4)发现Hemin预刺激树突状细胞产生的外囊泡（EV）可以抑制过敏性炎症反应（J Leukoc Biol, 2022）; (5)上皮外泌体接触素-1促进哮喘中单核细胞来源的树突状细胞介导T细胞反应（J Allergy Clin Invest, 2021; (6)迷走神经-α7nAChR信号抑制哮喘有利于耐受的形成；C类纤维释放的神经肽促进哮喘（Immunol Cell Biol, 2020）;（7）PTRF通过ZBP1介导的坏死性凋亡加重HDM诱发哮喘(Cell Death Diseases, 2023, 修稿中)； (8) PLZF表达的iNKT通过CCL21-CCR7信号参与哮喘耐受形成（European Journal of Immunology, 2020）；（9）PLZF通过影响免疫记忆来形成哮喘耐受（Int Immunopharmacol, 2022）；(10)抗菌素清除肠道细菌可以通过减少iNKT和抑制ADRB2的功能减轻哮喘（Front Immunol, 2022）; (11)迷走神经-α7nAChR 信号控制肺巨核细胞产生血小板及其免疫反应（投稿中）;(12)我们还建立了靶向迷走神经（元）影响急性肺损伤的技术平台。.科学意义：外泌体细胞间传递放大或延续神经递质和神经肽免疫调控作用，丰富了肺部区域免疫调控的理论。.