化疗诱导IL-33对肿瘤治疗的影响和机制研究

Chemotherapy has been widely used for treating of cancers. It lyses immune cells that lead to the release of panel of bioactive factors including IL-1α、TNF-α Recent studies implicated that the released proteins from these lysised cells may promote cancer cell proliferation, drug resistance and metastisis. Th1/Th2 balancing of immunity is considered to greatly contribut to cancer developments and progresses, shifting toward to Th1 may benefit to cancer therapy but Th2 shifting is considered to benefit to cancers development. IL-33 is an newly discovered member of IL-1 family, activated and released during immune cell necrosis. It promotes immunity toward to Th2 and induces inflammation through immune activations. Our have observed that levels of serum IL-33 in the patients with chemotherapy was signanficantly elevated about 20 fold compared to the levels that before of treatment; treating blood white cells with PTX induced cell lysis and rapid elevation of IL-33 in in vitro tests. Therefore, we proposed in this project to eluidation of the effects and mechanisms of chemo-induced IL-33 on cancers, with both in vitro and in vivo models.

化疗治疗肿瘤已被广泛应用，但也会对免疫细胞杀伤裂解，导致释放包括IL-1α、TNF-α等大量炎症因子及其它活性蛋白等。最近研究提示，这些细胞裂解释放物，可能起到促进肿瘤增殖、耐药与转移的作用。机体免疫Th1/Th2平衡对肿瘤的发生发展乃治疗效果都有显著的影响，Th1有助于肿瘤治疗，而Th2会促进肿瘤发生和发展。IL-33是新近发现的IL-1家族成员，在细胞裂解时作为危险因子被活化和释放，除调节免疫平衡向Th2偏转，也能诱导多种免疫细胞的活化促进炎症反应。我们前期研究发现，肿瘤化疗可诱导患者血清IL-33含量升高平均20倍；体外实验证实紫杉醇等化疗药可诱导人外周血白细胞IL-33表达急速升高。为此，本研究拟结合临床检测、利用体外细胞学实验及动物模型，深入和系统的研究IL-33对肿瘤化疗效果的影响及其机制，为临床肿瘤治疗方案的制定及疗效评价提供理论依据。

肿瘤化学疗法是治疗肿瘤的一线方法，但其对免疫细胞的杀伤裂解，以及导致大量炎性因子和活性蛋白的释放，这些释放物对肿瘤细胞增殖，耐药性，转移性以及免疫肿瘤化学疗法是治疗肿瘤的一线方法，但其对免疫细胞的杀伤裂解，以及导致大量炎性因子和活性蛋白的释放，这些释放物对肿瘤细胞增殖，耐药性，转移性以及免疫细胞功能，免疫平衡产生调节作用，使得化疗的效果难以预测。本项目研究发现临床癌症患者化疗前后血清IL-33含量显著升高20倍，并且主要由外周血PBMC坏死破裂所释放。IL-33可通过调节免疫细胞间接调节肿瘤细胞增殖以及耐药性。肿瘤微环境中，树突状细胞功能受到抑制。Gene array证实其多条信号传导重要通路活性改变，其中NF-κB、STAT3发生显著变化，使得树突状细胞提呈相关功能受到抑制。sCD83在多种肿瘤患者的血清中含量上升，其也发挥了免疫细胞抑制的功能。在乳腺癌肺转移模型中，IL-33能够调节ILC2,嗜酸性粒细胞,T细胞以及NK细胞，通过降低肿瘤细胞增殖增加细胞凋亡，达到抑制肿瘤肺部转移的作用。此外，肿瘤微环境也直接对肿瘤细胞产生调节作用。在PAX5高表达的多发性骨髓瘤中，在化疗药物诱导条件下，PAX5能够与RIP家族成员1/2/3结合调节其活性，从而激活NF-κB信号通路，调节下游细胞粘附凋亡等靶基因的表达，增强细胞的耐药性。本项目阐述了IL-33调节炎症和免疫应答平衡，以及肿瘤细胞耐药性的作用及机制，为客观评价化疗效果及合理制定临床治疗方案提供理论基础和依据。