生物活性小肽溶液中的弱相互作用及构效关系研究

生物活性小肽目前的研究多集中在纯物质或者是在单一的溶液环境中，缺乏对其在不同溶液环境中微观结构改变对活性影响规律的系统研究，对小肽活性作用机理和本质尚不能清楚的解释，并且理论和实验的研究方法也比较分散。本项目采用计算机模拟、量子化学理论、谱学分析相结合研究典型生物活性小肽（谷胱甘肽、肌肽、RGD肽）溶液体系。特别关注生物活性小肽在多种不同的特殊缔合溶液环境中（如纯水溶液、尿素水溶液、三氟乙醇水溶液）弱相互作用和微观结构变化的规律，揭示其作用的本质。找出多种研究方法相互关联的有效途径，研究不同溶液环境中微观构象的改变引起特定活性变化的规律。建立理论结合实验的一套方法从多层次、多角度来研究生物活性小肽在溶液中结构－功能－活性之间的关系，为肽类药物的活性筛选和设计提供理论依据。

生物活性小肽能被人体直接吸收，具有良好的生理和药理功效，是科学研究的热点。项目采用结合计算机模拟和谱学实验相结合的方法，对生物活性小肽（谷胱甘肽、肌肽和RGD肽）在不同溶液环境下的构象变化和相互作用进行了系统的研究。分子动力学模拟研究发现生物活性小肽在不同的溶液环境下表现出不同的构象变化。在水溶液中小肽分子具有较好的柔顺性，其构象以伸展状态为主，会在折叠与伸展状态相互转换；但在尿素水溶液或者DMSO溶液中，小肽分子的折叠构象明显增多，特别是DMSO溶液中，小肽分子一旦变为折叠构象后，难以再发生构象的转变。核磁共振氢谱和二维NOESY谱从实验上证实了分子动力学模拟的结果：实验发现在水溶液中，小肽分子处于伸展构象，而在DMSO溶液中，处于折叠的构象。这也说明了水溶液确实具有特殊的性质，生物活性肽分子在水溶液中的柔性变化及其周围分子簇结构的变化对其生理活性存在重要的影响。理论和实验得到很好的相互验证。本项目采用谱学分析和计算机模拟的方法，建立了不同溶液环境下研究活性分子构象变化和弱相互作用的基本框架，总结了体系中构象的微观结构变化和活性的一些内在联系，为进一步研究复杂生物大分子体系中的弱相互作用以及结构－性质方面打下了坚实的基础。