天然双环多肽Theonellamide F的全合成研究

具有奇特偶联结构的天然多肽化合物一直是有机合成的难点，而此类化合物却往往具有优异的药物活性。本项目选择具有抗生素特性的双环多肽Theonellamide F作为目标分子，着力对其进行全合成研究。历史上只有两个组尝试过对该分子的全合成，但均没有成功。近年来，许多新的方法被开发出来，极大的提高了化学合成的效率和成功率。此工作将检验一些现有的方法学，同时也开发一批有针对性的合成路线和条件。分子中具有的独特偶联结构（咪唑环衍生物）将被首先合成出来，并探索此方法在取代咪唑合成中适用范围。分子中含有的非天然氨基酸模块也将被逐一攻克。在合成策略中，我们将分别合成左手环和右手环，以期在相对简单分子上优化实验条件。最终的全合成将采用从左环到右环的方法。此研究项目的顺利实施，将为类似分子的合成铺平道路。同时，也将为药物化学寻找新的抗生素提供全新的母核结构。

1..按照项目申报时的计划安排，本课题围绕天然产物Theonellamide F的全合成研究，重点突破了该分子结构中一个特殊的组氨酸-丙氨酸关键中间体的合成。早期的思路是通过合成组氨酸中的咪唑环来合成该组氨酸-丙氨酸中间体。该方法可以具有完全的区域选择性，并且可以自由的调整组氨酸和丙氨酸的取代基。是一个举一反三的全新路线。为了实现咪唑环的合成，我们设计了简单的分子模型，进行合成和优化研究，并将反应条件应用于全合成中。在节省研究时间，提高研究效率的同事，我们打通了该路线，并获得了30%的收率。该成果已部分发表于《合成化学》杂志。.2..同时，我们考察了使用组氨酸和丙氨酸直接耦合来合成组氨酸-丙氨酸中间体的思路。传统的该化合物合成方法中，遇到了区域选择性低的问题，因为组氨酸的咪唑环的两个氮原子都可以分别参与反应。而且，两个异构体很难分离。我们分析了组氨酸的分子结构，创新性的采用添加路易斯的方法，来屏蔽其中一个氮原子的位置，使得耦合反应只发生在目标氮原子位置。这个思路最终提高选择性至>95%，并且收率不低于60%。该成果已经发表于《Tetrahedron Letters》杂志。.3..同时，我们对Theonellamide F中的其他几个重要的结构单元进行了合成研究，也取得了良好的进展。包括：天冬酰胺的合成，4-溴-3-甲基苯丙氨酸的合成。.4..参与了相关课题组的连续反应研究工作，和金属催化反应研究。.5..本课题研究共培养了两名研究生，和五名本科生。期间发表SCI论文三篇，另参与发表论文八篇。