双环多肽天然产物tryptorubin A的全合成研究

The rigidity of bicyclic peptides bestows them good metabolic stability, affinity and specificity to their binding targets and membrane permeability. These merits spurred researchers to explore the capabilities of bicyclic peptides as enzyme inhibitors, protein-protein interaction inhibitors, receptor agonists/antagonists and drug targeting and imaging reagents. In 2017, Clardy and coworkers isolated a novel bicyclic peptide from Streptomyces sp. CLI2509, tryptorubin A, which contains heteroaromatic links between side chains that give it a rigid polycyclic globular structure..Aiming at the total synthesis of the challenging natural peptide, we proposed a convergent route featuring key transformations including: a silver catalyzed Friedel-Crafts reaction to forge the quaternary stereogenic center, a Buchwald-Hartwig coupling to realize the crucial C-N bond formation and a Larock annulation to furnish the indole moiety with concomitant macrocyclization. The strategy proposed herein concisely contains 9 or 10 longest linear steps from easily prepared starting material. We hope to unearth the potential biological activity of tryptorubin A after the completion of its total synthesis.

针对双环多肽化合物的研究，对开发基于此类化合物的酶抑制剂、蛋白-蛋白相互作用抑制剂、受体激动剂或抑制剂等有重要意义。2017年，Clardy课题组分离到双环多肽类天然产物tryptorubin A，它具有一个由芳香体系作为桥连片段的刚性笼状骨架。.本项目以实现tryptorubin A的全合成为目标，以简洁高效的合成思路为宗旨，设计了一条具有高度可行性的全合成路线。本项目将探索银催化Friedel-Crafts烷基化反应、Buchwald-Hartwig交叉偶联反应、Larock环化等有机合成方法学在构建复杂天然产物骨架中的可行性，促进合成方法学的改良；另一方面，本项目从可以大量制备的已知化合物出发，路线经过9或10步转化制备天产物tryptorubin A，有望解决天然产物物料不足的问题，为后续深入研究其生物活性奠定基础。

Tryptorubin A是Clardy课题组从培菌性蚂蚁共生体系中的Streptomyces sp. CLI2509细菌中分离得到的一个具有罕见球状结构的双环肽类天然产物。Tryptorubin A具有一个环张力较大的刚性球状骨架，并且分子含有罕见的阻转异构现象。本项目组结合模型分析以及大量的条件摸索，通过银介导的Friedel-Crafts烷基化反应构建tryptorubin A分子中的3a-芳基-HPI结构，构建关键的季碳手性中心，对后续类似的合成研究具有重要的指导意义。2. 结合模型分析以及大量的条件摸索，通过钯介导的Buchwald-Hartwig交叉偶联反应实现了tryptorubin A分子中C-N键的键连，完成了两个关键大片段的对接，对后续类似的合成研究具有重要的指导意义。3. 对于具有阻转异构的分子tryptorubin A，本项目通过Larock环化反应作为关键反应，分别以70%与18%的产率成功得到一对阻转异构体。